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cusatuzumabでCD70を標的とすることで、低メチル化剤で治療された患者の急性骨髄性白血病幹細胞が排除される
Targeting CD70 with cusatuzumab eliminates acute myeloid leukemia stem cells in patients treated with hypomethylating agents.
PMID: 32601337 DOI: 10.1038/s41591-020-0910-8.
抄録
急性骨髄性白血病（AML）は、従来の化学療法に抵抗性のある白血病幹細胞（LSC）によって引き起こされ、再発の主な原因となっている。ハイメチル化剤（HMA）は、高齢者や体力のないAML患者の治療の標準的な治療法であるが、反応は控えめであり、持続性はない。ここで我々は、HMA治療に反応してLSCが腫瘍壊死因子ファミリーリガンドCD70をアップレギュレートし、CD70/CD27シグナル伝達を増加させることを実証した。CD70/CD27シグナル伝達をブロックし、CD70を発現するLSCをcusatuzumab（抗体依存性細胞毒性活性を有するヒトαCD70モノクローナル抗体）で標的化することで、in vitroおよび異種移植実験でLSCを除去することができた。これらの前臨床試験の結果をもとに、前治療歴のない高齢のAML患者を対象に、クサツズマブ単剤投与とHMAアザシチジンとの併用療法による第1/2相試験を実施した（NCT03030612）。本臨床試験の第1相用量増量部分の結果を報告する。登録された12例の血液学的奏効は、完全寛解が8例、血球数が不完全に回復した完全寛解が2例、部分寛解が2例で、フローサイトメトリーで＜10で最小残存病変陰性を達成した4例が含まれていました。奏効までの期間中央値は3.3ヵ月であった。無増悪生存期間中央値はデータカットオフ時には未達成であった。用量制限毒性は報告されておらず、cusatuzumabの最大許容用量にも達していませんでした。重要なことは、cusatuzumab投与はLSCを大幅に減少させ、骨髄質の分化とアポトーシスに関連する遺伝子シグネチャーを誘発したことである。
Acute myeloid leukemia (AML) is driven by leukemia stem cells (LSCs) that resist conventional chemotherapy and are the major cause of relapse. Hypomethylating agents (HMAs) are the standard of care in the treatment of older or unfit patients with AML, but responses are modest and not durable. Here we demonstrate that LSCs upregulate the tumor necrosis factor family ligand CD70 in response to HMA treatment resulting in increased CD70/CD27 signaling. Blocking CD70/CD27 signaling and targeting CD70-expressing LSCs with cusatuzumab, a human αCD70 monoclonal antibody with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity activity, eliminated LSCs in vitro and in xenotransplantation experiments. Based on these preclinical results, we performed a phase 1/2 trial in previously untreated older patients with AML with a single dose of cusatuzumab monotherapy followed by a combination therapy with the HMA azacitidine (NCT03030612). We report results from the phase 1 dose escalation part of the clinical trial. Hematological responses in the 12 patients enrolled included 8 complete remission, 2 complete remission with incomplete blood count recovery and 2 partial remission with 4 patients achieving minimal residual disease negativity by flow cytometry at <10. Median time to response was 3.3 months. Median progression-free survival was not reached yet at the time of the data cutoff. No dose-limiting toxicities were reported and the maximum tolerated dose of cusatuzumab was not reached. Importantly, cusatuzumab treatment substantially reduced LSCs and triggered gene signatures related to myeloid differentiation and apoptosis.