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再発・難治性マントル細胞リンパ腫を対象とした3種類の免疫化学療法レジメンとの併用によるテムシロリムスの安全性と有効性、LYSAのT相IB試験の最終結果
Safety and efficacy of temsirolimus in combination with three different immuno-chemotherapy regimens in relapse and refractory mantle cell lymphoma, final results of the T phase IB trial of the LYSA.
PMID: 32601796 DOI: 10.1007/s00277-020-04159-3.
抄録
マントル細胞リンパ腫は、再発時または難治性の場合の予後が悪い。治療法の中でも、テムシロリムスによるmTor経路を標的とした治療法は、欧州では再発に対する最初の治療法として承認されている。単剤療法での有効性は以前から実証されているが、その使用はまだ限られている。T相Ib臨床試験では、R-CHOP（R-CHOP-T）、または高用量シタラビン＋リツキシマブ（R-DHA-T）、またはフルダラビン、シクロホスファミド＋リツキシマブ（R-FC-T）との併用で、テムシロリムスの推奨用量を検討した。2011年11月11日から2015年2月26日までに、41人の患者が登録された。患者は再発時のMIPIが高く（47.5％）、治療回数の中央値は1回（1～3回）であった。患者は、現地の治験責任医師の選択により、R-CHOP-T（n=10）、R-FC-T（n=14）、またはR-DHA-T（n=17）で治療された。最大許容用量（MTD）は、R-CHOP-T群では15mgであり、毒性のため他の治療群では決定されていない。すべての患者にグレード3以上の有害事象が発生し、主に血小板減少症が発生した（76％）。26人の患者が治療を早期に中止したが、これは主に毒性（n=12）と疾患の進行（n=8）のためであった。特筆すべきは、R-DHA-T群の6例が完全寛解（35％）に達したことである。免疫化学療法を併用したテムシロリムスは、高い確率で毒性が認められる。MTDの測定はR-CHOP-T群でのみ達成された。R/RのMCL患者に対しては、テムシロリムスと他の標的治療との関連性を検討する必要があるかもしれない。
Mantle cell lymphoma has a dismal prognosis at relapse or in the refractory setting. Among therapies, mTor pathway targeting by temsirolimus has been the first strategy approved for relapse in Europe. While its efficacy in monotherapy has long been demonstrated, its use remains limited. In the T phase Ib clinical trial, we investigated the recommended dose of temsirolimus in association with R-CHOP (R-CHOP-T), or high-dose cytarabine plus rituximab (R-DHA-T), or fludarabine, cyclophosphamide plus rituximab (R-FC-T). From November 11, 2011 to February 26, 2015, forty-one patients were enrolled. Patients presented with high MIPI (47.5%) at relapse and a median number of treatments of 1 (1-3). Patients were treated by R-CHOP-T (n = 10), R-FC-T (n = 14), or R-DHA-T (n = 17) according to the choice of local investigators. The maximum tolerated dose (MTD) was 15 mg in the R-CHOP-T arm and has not been determined in other treatment arms because of toxicities. All patients experienced ≥ Grade 3 adverse events, mainly thrombocytopenia (76%). Twenty-six patients discontinued prematurely the treatment, mostly for toxicity (n = 12) and progression of the disease (n = 8). Of note, 6 patients of the R-DHA-T arm reached complete remission (35%). Temsirolimus with immuno-chemotherapy is associated with a high rate of toxicities. Determination of MTD could only be achieved for R-CHOP-T arm. Associations between temsirolimus and other targeted therapies may be warranted for R/R MCL patients.