マグノロールは、in vitroではミオスタチンシグナル伝達経路を介して、がん悪液質化によって誘導される筋管萎縮を抑制する

Magnolol inhibits myotube atrophy induced by cancer cachexia through myostatin signaling pathway in vitro.

• Zhijuan Ge
• Dong Liu
• Yue Shang
• Yi Li
• Shu-Zhen Chen

抄録

がん悪液質は、がん患者の約50～80％に影響を与え、がん死亡者の20％を占める複雑で多因子性の症候群であり、筋萎縮はこの症候群の重要な特徴である。ミオスタチンは、骨格筋の成長・分化に関与するネガティブレギュレーターであることが、これまでの研究で明らかになっています。ここでは、C2C12癌悪液質モデルをC26条件培地（CCM）で樹立し、マグノロールで処理し、筋管萎縮に対するマグノロールの薬理学的活性を評価した。その結果、マグノロールはミオスタチンプロモーターおよびミオスタチンシグナル伝達経路の活性を阻害することが示された。C2C12 癌悪液質モデルでは、マグノロールはミオスタチン発現を低下させ、C26 条件付培養液（CCM）で活性化された SMAD2/3 のリン酸化を阻害し、CCM で低下した FOXO3a のリン酸化を上昇させた。また、C2C12 筋管の 3 つの共通マーカーであるミオシン重鎖(MyHC)、ミオゲニン(MyoG)、筋原性分化(MyoD)は CCM により低下したが、マグノロールは AKT/mTOR 制御蛋白質合成の活性化とユビキチン介在性タンパク質分解の阻害を介して効果的にこれを回復させることができた。この研究は magnolol が癌の悪液質によって誘発される筋肉萎縮の処置の有望な一流の混合物であることを蛋白質の統合を高め、ユビキチン介在した蛋白質分解を減らすことによって CCM によって誘発される筋管の萎縮を magnololol が抑制することを明らかにします。

Cancer cachexia is a complex and multifactorial syndrome that influences about 50-80% of cancer patients and may lead to 20% of cancer deaths and muscle atrophy is the key characteristic of the syndrome. Recent researches have shown that myostatin is a negative regulator in the growth and differentiation of skeletal muscle. Herein, C2C12 cancer cachexia model was established with C26 conditioned culture medium (CCM), then treated with magnolol to evaluate the pharmacological activity of magnolol in myotube atrophy. Our results demonstrated that magnolol inhibited the activity of myostatin promotor and the myostatin signaling pathway. In C2C12 cancer cachexia model, magnolol decreased myostatin expression, inhibited the phosphorylation of SMAD2/3 activated by C26 conditioned culture medium (CCM), and elevated the phosphorylation of FOXO3a lowered by CCM. Myosin heavy chain (MyHC), myogenin (MyoG), and myogenic differentiation (MyoD), as three common myotube markers in C2C12 myotube, were decreased by CCM, which could be effectively reversed by magnolol via activation of AKT/mTOR-regulated protein synthesis and inhibition of ubiquitin-mediated proteolysis. This study reveals that magnolol inhibits myotube atrophy induced by CCM by increasing protein synthesis and decreasing ubiquitin-mediated proteolysis, so that magnolol is a promising leading compound in treating muscle atrophy induced by cancer cachexia.