ロングノンコーディングRNA MALAT1/microRNA-143/VEGFAシグナル軸は、血管内皮インジュリー誘導頭蓋内動脈瘤をモジュレートします

Long Non-coding RNA MALAT1/microRNA-143/VEGFA Signal Axis Modulates Vascular Endothelial Injury-Induced Intracranial Aneurysm.

• Ge Gao
• Yang Zhang
• Jian Yu
• Yu Chen
• Daqun Gu
• Chaoshi Niu
• Xianming Fu
• Jianjun Wei

抄録

頭蓋内動脈瘤(IA)におけるいくつかのロングノンコーディングRNA(lncRNA)の役割は多くの研究で検討されてきた。本研究の目的は、血管内皮傷害誘発性IAにおけるlncRNA転移関連肺腺癌転写物1（MALAT1）/マイクロRNA-143（miR-143）/血管内皮増殖因子-A（VEGFA）シグナル軸のメカニズムを解明することである。IA組織および正常動脈組織におけるMALAT1、miR-143およびVEGFAの発現を検出した。組織中のマトリックスメタロプロテアーゼ9（MMP-9）、血清および組織中のフォンウィルブランド因子（vWF）、血清中のエンドセリン-1（ET-1）が検出された。モデル化されたＩＡラットに、血管内皮傷害の検出のために、サイレンスまたは過剰発現したＭＡＬＡＴ１を注射した。IAを有する患者からの血管内皮細胞を抽出し、細胞生存率およびアポトーシスに対するMALAT1の影響を検証するために、サイレンスまたは過剰発現したMALAT1でトランスフェクトした。MALAT1、miR-143、およびVEGFAの間の接続は、オンライン予測、ルシフェラーゼ活性、およびRNA-プルダウンアッセイによって検証された。MALAT1とVEGFAの過剰発現とmiR-143の発現不良がIA組織で認められた。MALAT1のダウンレギュレーションは、血圧、ET-1、vWF、MMP-9の発現、およびIAラットの血管内皮細胞のアポトーシス指標を抑制した。ダウンレギュレーションされたMALAT1はIAの血管内皮細胞のアポトーシスを抑制し、生存率を促進した。MALAT1はmiR-143と結合し、miR-143はVEGFAを標的とした。本研究は、MALAT1がmiR-143と競合的に結合することでVEGFAの発現を上昇させ、それによってIAにおける血管内皮細胞のアポトーシスを促進し、生存率を低下させることを示唆している。

The roles of some long non-coding RNAs (lncRNAs) in intracranial aneurysm (IA) have been investigated in many studies. The aim of this study is to elucidate the mechanism of lncRNA metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 (MALAT1)/microRNA-143 (miR-143)/vascular endothelial growth factor-A (VEGFA) signal axis in vascular endothelial injury-induced IA. MALAT1, miR-143, and VEGFA expression in IA tissues and normal arterial tissues were detected. Matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) in tissues, von Willebrand factor (vWF) in serum and tissues, and endothelin-1 (ET-1) in serum were detected. The modeled IA rats were injected with silenced or overexpressed MALAT1 for detecting vascular endothelial injury. Vascular endothelial cells from patients with IA were abstracted and transfected with silenced or overexpressed MALAT1 to verify the impacts of MALAT1 on cell viability and apoptosis. The connections among MALAT1, miR-143, and VEGFA were verified by online prediction, luciferase activity, and RNA-pull down assays. Overexpression of MALAT1 and VEGFA and poor expression of miR-143 were found in IA tissues. Downregulation of MALAT1 inhibited blood pressure, the expression of ET-1, vWF, and MMP-9, as well as the apoptotic index of vascular endothelial cells of rats with IA. Downregulated MALAT1 inhibited apoptosis and promoted viability of vascular endothelial cells in IA. MALAT1 bound to miR-143 and miR-143 targeted VEGFA. This study suggests that MALAT1 elevates VEGFA expression through competitive binding to miR-143, thereby boosting apoptosis and attenuating viability of vascular endothelial cells in IA.