生体適合性メラニンをベースとした生体適合性セラノーシス剤を用いた同所性微小肝細胞癌のin vivo検出およびアブレーション

Biocompatible melanin based theranostic agent for in vivo detection and ablation of orthotopic micro-hepatocellular carcinoma.

• Kang Chen
• Qiaolin Li
• Xingyang Zhao
• Jinde Zhang
• Haosong Ma
• Xiang Sun
• Qian Yu
• Yueming Zhang
• Chihua Fang
• Liming Nie

抄録

肝細胞癌（HCC）の早期診断と治療は、患者の5年生存率を向上させるために非常に重要である。同所性肝細胞癌の早期発見・早期治療の実現には、光熱焼灼術との相乗効果が期待されています。しかし、従来の金属ナノエージェントは、周囲の正常臓器への潜在的な生物毒性によって制限されている。最近では、優れた生体親和性と分解性を有する内在性生体メラニン色素を利用したナノプラッドフォームが開発されています。一方、PEG化メラニンナノ粒子（PEG-MNP）は、光音響（PA）イメージングにおいて十分な性能を有していないため、更なる生物医学的応用が制限されている。逆説的に、これらの2つの異なる要件を満たすことは困難である。ここでは、近赤外（NIR）色素IR820を共役したメラニン（MNPs）をベースとした多機能ナノエージェントの設計と製造に成功しました。ポリエチレングリコール(PEG)でカプセル化することで、水への溶解性が向上し、IR820の物理的な吸収が可能となり、光音響性能の向上や光熱療法が可能となりました。また、IR820-PEG-MNPの表面にPEGをコーティングすることで、肝臓や脾臓の網状内皮系での嚥下が減少し、血液中の循環時間が延長され、腫瘍への蓄積が増加しました。IR820-PEG-MNPは、水溶液中で満足のいくPAおよびT1強調磁気共鳴イメージング（MRI）信号を示し、強い光熱効率を示した。その結果、前の注入と比較して、腫瘍領域のPA/MRI信号はそれぞれ4.13倍及び1.60倍に増強され、∼1.8mm以下の病変を効果的に検出することができた。さらに、高い光熱変換効率(40.2%)を有するIR820-PEG-MNPは、PA/MRイメージングの指導の下で、同所性肝細胞癌マウスモデルにおいて腫瘍を選択的にアブレーションする能力を有していた。この成果は、メラニン系薬剤のバイオメディカル応用の幅を広げるものであり、同所性微小HCCの精密診断やイメージングによる光熱焼灼法への応用が期待されます。

Early diagnosis and therapy of hepatocellular carcinoma (HCC) is critical to improve the five-year survival rates of patients. Theranostic agents synergized with photothermal ablation are expected to realize the early detection and treatment of orthotopic HCC. However, conventional metallic nanoagents are limited by their potential bio-toxicity to surrounding normal organs. Recently, endogenous biological melanin pigments have been utilized to develop nanoplatforms due to their excellent biocompatibility and degradability. Whereas, the insufficient capability of PEGylated melanin nanoparticles (PEG-MNPs) in photoacoustic (PA) imaging limits their further biomedical applications. Paradoxically, it is difficult to meet these two different requirements. Herein, a multifunctional nanoagent based on melanin (MNPs) conjugating the near-infrared (NIR) dye IR820 was successfully designed and fabricated. Encapsulation by polyethylene glycol (PEG) renders the solubility in water and allows the physical absorption of IR820 for enhanced photoacoustic (PA) performance and photothermal therapy. Besides, PEG coating on the surface of IR820-PEG-MNPs resulted in a reduction in swallowing in the reticuloendothelial system of the liver and spleen, prolonging the circulation time in the blood and increasing the accumulation in the tumor. The IR820-PEG-MNPs displayed satisfactory PA and T1-weighted magnetic resonance imaging (MRI) signals in aqueous solution as well as strong photothermal efficiency. Compared with prior injection, PA/MR signals of the tumor region were enhanced by 4.13- and 1.60-fold, respectively, which could effectively detect lesions smaller than ∼1.8 mm. Furthermore, the high photothermal conversion efficiency (40.2%) endowed the IR820-PEG-MNPs with the capability of selectively ablating tumors in orthotopic HCC mouse models under the guidance of PA/MR imaging. This work broadens the biomedical applications of melanin-based agent, which are promising for the precise diagnosis of orthotopic micro HCC and imaging guided photothermal ablation.