腎臓の遠位凸状尿細管におけるNaとマグネシウムの再吸収の結合機構

Mechanisms coupling sodium and magnesium reabsorption in the distal convoluted tubule of the kidney.

• Gijs A C Franken
• Anastasia Adella
• René J M Bindels
• Jeroen H F de Baaij

抄録

低マグネシウム血症は、ジテルマン症候群やＥＡＳＴ／ＳｅＳＡＭＥ症候群などの腎Ｎａ消耗性障害の共通の特徴である。これらの遺伝的欠損は、Mgの再吸収が厳密に制御されている遠位凸状尿細管におけるNaの再吸収に特異的に影響を与える。TRPM6 Mgチャネルを介した頂部の取り込みと基底側のNa-Mg交換体を介したMgの押し出しが、遠位凸状細管におけるMgの再吸収を決定している。しかし、遠位凸状尿細管のNa消耗性障害を有する患者における低マグネシウム血症の発生率の高さを説明するメカニズムは、ほとんど知られていない。本レビューでは、遠位凸状尿細管における Mg の再吸収と Na の再吸収が関連している可能性のある 3 つの機序について述べる。第一に、チアジド感受性Na/Clコトランスポーター（NCC）の活性が低下すると、細管が短くなり、Mgの再吸収能が低下することである。第二に、TRPM6とNCCの活性は共通の制御経路によって決定される。そのため、ホルモンバランスの乱れなどの NCC の制御異常が二次的に TRPM6 の発現を阻害する可能性がある。第三に、基底側膜電位は、K透過性とNa-K-ATPase活性によって維持され、NaとMgの押し出しの原動力となる。したがって、遠位側の細管のNa消耗障害における基底側膜電位の脱分極は、仮説的なNa-Mg交換体SLC41A1の活性低下につながる可能性がある。遠位凸状細管におけるMgとNaの輸送の相互関係を解明することは、現在利用可能なモデルによって妨げられている。本研究では、NaとMgの再吸収の結合には多因子が関与している可能性があり、その分子機構を解明するためには高度な実験モデルが必要であることを示している。

Hypomagnesaemia is a common feature of renal Na wasting disorders such as Gitelman and EAST/SeSAME syndrome. These genetic defects specifically affect Na reabsorption in the distal convoluted tubule, where Mg reabsorption is tightly regulated. Apical uptake via TRPM6 Mg channels and basolateral Mg extrusion via a putative Na -Mg exchanger determines Mg reabsorption in the distal convoluted tubule. However, the mechanisms that explain the high incidence of hypomagnesaemia in patients with Na wasting disorders of the distal convoluted tubule are largely unknown. In this review, we describe three potential mechanisms by which Mg reabsorption in the distal convoluted tubule is linked to Na reabsorption. First, decreased activity of the thiazide-sensitive Na /Cl cotransporter (NCC) results in shortening of the segment, reducing the Mg reabsorption capacity. Second, the activity of TRPM6 and NCC are determined by common regulatory pathways. Secondary effects of NCC dysregulation such as hormonal imbalance, therefore, might disturb TRPM6 expression. Third, the basolateral membrane potential, maintained by the K permeability and Na -K -ATPase activity provides the driving force for Na and Mg extrusion. Depolarisation of the basolateral membrane potential in Na wasting disorders of the distal convoluted tubule may therefore lead to reduced activity of the putative Na -Mg exchanger SLC41A1. Elucidating the interconnections between Mg and Na transport in the distal convoluted tubule is hampered by the currently available models. Our analysis indicates that the coupling of Na and Mg reabsorption may be multi-factorial and that advanced experimental models are required to study the molecular mechanisms.

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