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炎症をトリガーとした治療薬放出特性を有する酵素応答性プロドラッグ
An Enzyme-Responsive Prodrug with Inflammation-Triggered Therapeutic Drug Release Characteristics.
PMID: 32603032 DOI: 10.1002/mabi.202000116.
抄録
炎症反応を緩和するための非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の長期使用は、重篤な副作用を引き起こす可能性がある。NSAIDsの副作用を緩和するための新しい投与戦略を構成することは非常に重要である。本研究では、炎症の引き金となってインドメタシンを生成することが可能な酵素応答性抗炎症プロドラッグを開発した。まず、インドメタシンのカルボキシル基をN-(2-ヒドロキシエチル)アクリルアミドの水酸基でエステル化してモノマーを調製する。次いで、この単量体をフリーラジカル重合することにより、側鎖にエステル結合を介してインドメタシンが連結された高分子プロドラッグが合成される。コレステロールエステラーゼの刺激を受けて、炎症環境を模倣して、治療薬成分をプロドラッグから放出させることができる。逆に、酵素が存在しない状態では、薬剤の放出量が少ない。したがって、炎症を模倣した環境の刺激下で薬物を放出させることができる。さらに、酵素応答性プロドラッグは、細胞レベルでのin vitro試験の結果、RAW264.7マクロファージ細胞において、細胞毒性を示さず、リポ多糖によって誘導される炎症反応を効率的に緩和できることが示されました。
Long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for relieving inflammatory reactions can lead to severe side effects. It is of great importance to configure new dosing strategies for alleviating the side effects of NSAIDs. In this work, an enzyme-responsive anti-inflammatory prodrug capable of generating indomethacin upon the trigger of inflammation is developed. A monomer is first prepared after the esterification of carboxyl groups of indomethacin by hydroxyl groups of N-(2-hydroxyethyl) acrylamide. Then, a polymer prodrug, with indomethacin linked through ester bonds on the side chain, is synthesized by free radical polymerization of the monomer. The therapeutic drug component can be triggered to release from the prodrug under the stimulation of cholesterol esterase, mimicking the inflammation environment. On the contrary, there is only a small amount of drug released in the absence of the enzyme. Therefore, the drug can be triggered to release under the stimulation of an environment mimicking inflammation. Furthermore, the in vitro studies at the cellular level indicate that the enzyme-responsive prodrug can efficiently relieve inflammatory responses induced by lipopolysaccharide in RAW264.7 macrophage cells while indicating no cytotoxicity.
© 2020 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.