嚢胞性線維症における気道炎症の単一細胞転写様式

Single Cell Transcriptional Archetypes of Airway Inflammation in Cystic Fibrosis.

• Jonas C Schupp
• Sara Khanal
• Jose L Gomez
• Maor Sauler
• Taylor S Adams
• Geoffrey L Chupp
• Xiting Yan
• Sergio Poli
• Yujiao Zhao
• Ruth R Montgomery
• Ivan O Rosas
• Charles S Dela Cruz
• Emanuela M Bruscia
• Marie E Egan
• Naftali Kaminski
• Clemente J Britto

抄録

ラショナル:

嚢胞性線維症（CF）は、異常な塩化物輸送によって引き起こされる生命を縮める多系統遺伝性疾患である。ＣＦ肺疾患は、自然免疫機能不全と組織傷害に寄与する誇張された炎症反応によって駆動される。この気道免疫機能障害の転写プロファイルを定義するために、我々は、CF 喀痰の最初の単細胞トランスクリプトーム解析を行った。

RATIONALE: Cystic fibrosis (CF) is a life-shortening multisystem hereditary disease caused by abnormal chloride transport. CF lung disease is driven by innate immune dysfunction and exaggerated inflammatory responses that contribute to tissue injury. In order to define the transcriptional profile of this airway immune dysfunction, we performed the first single-cell transcriptome characterization of CF sputum.

目的:

喀痰細胞の転写プロファイルを定義し、免疫機能の病態とCF肺疾患の発症におけるその含意を明らかにする。

OBJECTIVES: To define the transcriptional profile of sputum cells and its implication in the pathogenesis of immune function and the development of CF lung disease.

方法:

我々は、CF患者9名と健常者5名の喀痰細胞の単細胞RNAシークエンシングを行った。我々は、新規の計算機的アプローチを用いて、発現ベースの細胞機能と成熟度プロファイル（ここでは転写アーキタイプと呼ばれる）を定義した。

METHODS: We performed single-cell RNA sequencing of sputum cells of nine subjects with CF and five healthy controls. We applied novel computational approaches to define expression-based cell function and maturity profiles, here called transcriptional archetypes.

測定および主要な結果:

気道免疫細胞のレパートリーは、健康な対照群の肺胞マクロファージから、CFではリクルートされた単球と好中球が優勢になっている。肺単核食細胞はCFでは豊富で、活性化単球、単球由来マクロファージ、熱ショック活性化単球の3つのアーキタイプに分けられた。好中球はCFで最も多く、未熟な親炎症性アーキタイプが優勢であった。CF の単球は親炎症性の特徴を示したが、単球と好中球の両方とも異常な貪食プログラムと細胞生存プログラムの転写証拠を示した。

MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: The airway immune cell repertoire shifted from alveolar macrophages in healthy controls to a predominance of recruited monocytes and neutrophils in CF. Recruited lung mononuclear phagocytes were abundant in CF, separated into three archetypes: activated monocytes, monocyte-derived macrophages, and heat-shock activated monocytes. Neutrophils were most prevalent in CF, with a dominant immature pro-inflammatory archetype. While CF monocytes exhibited pro-inflammatory features, both monocytes and neutrophils showed transcriptional evidence of abnormal phagocytic and cell-survival programs.

結論:

本研究で得られた知見は、被験者特有の免疫機能障害と、嚢胞性線維症の多様な臨床経過への寄与を理解する機会を提供するものである。我々は、治療法やゲノム開発の個別化されたアプリケーションに向けて進歩するにつれて、この炎症プロファイリングアプローチがCF肺疾患の自然史を変える更なる発見を可能にすることを期待しています。

CONCLUSIONS: Our findings offer an opportunity to understand subject-specific immune dysfunction and its contribution to divergent clinical courses in cystic fibrosis. As we progress towards personalized applications of therapeutic and genomic developments, we hope this inflammation profiling approach will enable further discoveries that change the natural history of CF lung disease.