動脈硬化性プラークにおける異所性トリプシンの発現とプラーク安定性に対するアプロチニンの効果

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Arch. Biochem. Biophys..2020 Jun;:108460. S0003-9861(20)30469-0. doi: 10.1016/j.abb.2020.108460.Epub 2020-06-27.

動脈硬化性プラークにおける異所性トリプシンの発現とプラーク安定性に対するアプロチニンの効果

Expression of ectopic trypsin in atherosclerotic plaques and the effects of aprotinin on plaque stability.

Jia-Yu Shi
Hai-Yan Pan
Kun Liu
Min Pan
Guo-Jun Si

PMID: 32603715 DOI: 10.1016/j.abb.2020.108460.

抄録

背景:

これまでの研究により、トリプシンは動脈硬化性プラークに豊富に発現しており、その分布はマトリックスメタロプロテアーゼ9（MMP-9）の分布と重なっていることが明らかになった。本研究は、脆弱な動脈硬化性プラーク形成におけるトリプシンの役割の可能性を探るために行われた。

BACKGROUND: Our previous research revealed that trypsin is abundantly expressed in atherosclerotic plaques and its distribution overlaps with that of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9). This study was performed to explore the possible roles of trypsin in vulnerable atherosclerotic plaque formation.

方法と結果:

24匹のウサギを、正常群（対照群）、動脈硬化症群（実験群）、トリプシン阻害剤（アプロチニン）群に無作為に割り付けた。13週目の給餌週には、アプロチニン群に5mg/kg/日のアプロチニンを耳静脈経由で4週間投与した。16週目終了時の冠動脈および大動脈のトリプシン、プロテアーゼ活性化受容体-2（PAR-2）、活性化MMP-9、およびプロ炎症性サイトカインの発現は、対照群に比べて実験群の方が有意に高かった。アプロチニンは、プラーク中のトリプシンの発現と活性化を低下させ、PAR-2とMMP-9の活性化を阻害し、サイトカインの発現を低下させ、線維性帽体の厚さを増加させ、内膜厚と内膜/中膜比を低下させ、プラーク脆弱性を有意に改善した。トリプシン、MMP-9、PAR-2は冠動脈バイパス術を受けた患者の冠動脈内膜アテローム性動脈硬化性プラークにも認められた。

METHODS AND RESULTS: Twenty-four rabbits were randomly assigned to a normal (control) group, an atherosclerosis (experimental) group and a trypsin inhibitor (aprotinin) group. In the 13th feeding week, the aprotinin group was treated with 5 mg/kg/day aprotinin via ear vein for 4 weeks. At the end of the 16th week, coronary arterial and aortic expression of trypsin, proteinase-activated receptor-2 (PAR-2), activated MMP-9, and pro-inflammatory cytokines were significantly greater in the experimental group than in the control group. Aprotinin decreased trypsin expression and activation in plaques, blocked PAR-2 and MMP-9 activation, and decreased cytokine expression; it also increased fibrous cap thickness, decreased the intima-media thickness and intimal/medial ratio, thus significantly ameliorating plaque vulnerability. Upregulated trypsin, MMP-9 and PAR-2 were also found in coronary intimal atherosclerotic plaques of patients undergoing coronary artery bypass grafting.

結論:

異所性トリプシンは動脈硬化性プラークで有意に発現が亢進し、PAR-2の活性化によりプロ炎症性サイトカインレベルを上昇させ、proMMP-9の活性化によりプラークの不安定性を促進し、動脈硬化とプラーク脆弱性を促進した。また、ヒト冠動脈内膜動脈硬化性プラークにおいてトリプシンが高発現していることから、トリプシンを標的とすることが急性冠症候群予防の新たな戦略となる可能性が示唆された。

CONCLUSIONS: Ectopic trypsin was significantly upregulated in atherosclerotic plaques, which increased pro-inflammatory cytokine levels by activating PAR-2 and promoted plaque instability by activating proMMP-9, thereby promoting atherosclerosis and plaque vulnerability. In addition, the high trypsin expression in human coronary intimal atherosclerotic plaques suggests that targeting trypsin may be a new strategy for acute coronary syndrome prevention.