ゴーシェ病患者の治療効率は、乾燥血痕中のリソソーム-Gb1濃度の定量化によって確実にモニターできる

Treatment Efficiency in Gaucher Patients Can Reliably Be Monitored by Quantification of Lyso-Gb1 Concentrations in Dried Blood Spots.

• Claudia Cozma
• Paskal Cullufi
• Guido Kramp
• Marina Hovakimyan
• Virtut Velmishi
• Agim Gjikopulli
• Sonila Tomori
• Steffen Fischer
• Sebastian Oppermann
• Ulrike Grittner
• Peter Bauer
• Christian Beetz
• Arndt Rolfs

抄録

ゴーシェ病（GD）は、酵素補充療法（ERT）によく反応するリソソーム貯蔵障害である。一般的な糖脂質グルコセレブロシドのリソイドであるグルコシルスフィンゴシン（Lyso-Gb1）の血中濃度を含む特定の実験室パラメータは、臨床的な改善と相関があり、したがって、候補者モニタリングバイオマーカーと考えられている。しかし、それらが治療効率の低下や損失を示すかどうかは、明らかな理由から体系的には検討されていませんでした。我々は、質量分析法による乾燥血液スポット（DBS）からの Lyso-Gb1 の測定を確立し、その妥当性を検証した。次に、安定的に ERT 治療を受けた 19 人の GD 患者を対象に、3 年間の密なモニタリングを行い、この測定法の縦断的な性能を特徴づけた。観察された変動のレベルは、その後の統一的なデータ正規化概念の開発で説明された。その結果、19人の患者全員の不随意の治療中断後のLyso-Gb1測定から得られたデータに、最終的にこのアプローチが適用された。これにより、高い感度と特異度で「治療中」と「治療中でない」の状態を分離することが可能となった。我々は、DBSからのLyso-Gb1測定は、臨床的な影響が生じる前の初期段階ですでに治療上の問題があることを示唆していると結論付けた。これまでに示された診断上の有用性に加えて、Lyso-Gb1は、それによってGD患者のモニタリングバイオマーカーとしての資格を得ることができた。

Gaucher disease (GD) is a lysosomal storage disorder that responds well to enzyme replacement therapy (ERT). Certain laboratory parameters, including blood concentration of glucosylsphingosine (Lyso-Gb1), the lyso-derivate of the common glycolipid glucocerebroside, correlate with clinical improvement and are therefore considered candidate-monitoring biomarkers. Whether they can indicate a reduction or loss of treatment efficiency, however, has not been systematically addressed for obvious reasons. We established and validated measurement of Lyso-Gb1 from dried blood spots (DBSs) by mass spectrometry. We then characterized the assay's longitudinal performance in 19 stably ERT-treated GD patients by dense monitoring over a 3-year period. The observed level of fluctuation was accounted for in the subsequent development of a unifying data normalization concept. The resulting approach was eventually applied to data from Lyso-Gb1 measurements after an involuntary treatment break for all 19 patients. It enabled separation of the "under treatment" versus "not under treatment" conditions with high sensitivity and specificity. We conclude that Lyso-Gb1 determination from DBSs indicates treatment issues already at an early stage before clinical consequences arise. In addition to its previously shown diagnostic utility, Lyso-Gb1 thereby qualifies as a monitoring biomarker in GD patients.