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エピジェネティックドラッグライブラリーのスクリーニングにより、4-((ヒドロキシアミノ)カルボニル)--(2-ヒドロキシエチル)--フェニルベンゼンアセトアミドがチロシナーゼ活性を阻害してメラニン合成を抑制することを明らかにした
Screening of an Epigenetic Drug Library Identifies 4-((hydroxyamino)carbonyl)--(2-hydroxyethyl)--Phenyl-Benzeneacetamide that Reduces Melanin Synthesis by Inhibiting Tyrosinase Activity Independently of Epigenetic Mechanisms.
PMID: 32605171 DOI: 10.3390/ijms21134589.
抄録
本研究の目的は、DNA メチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素、およびその他の関連酵素/タンパク質を標的とした様々なモジュレーターを含むエピジェネティックスクリーニングライブラリーから、新規抗メラニン剤を同定することであった。141種類の薬剤のうち、K8（4-((ヒドロキシアミノ)カルボニル)--(2-ヒドロキシエチル)--フェニルベンゼンアセトアミド；HPOB）は、B16-F10マウスメラノーマ細胞のα-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）誘発メラニン合成を、細胞毒性を伴わずに効果的に阻害することが明らかになった。さらに、K8は細胞内のチロシナーゼ（TYR）や微小眼筋関連転写因子（MITF）のmRNAおよびタンパク質レベルを有意に低下させなかったが、β-アルブチン（IC, 500～700μM）やコウジ酸（IC, 63μM）と比較して、in vitroでは触媒活性TYRを強力に阻害した（IC, 1.1～1.5μM）。K8はコウジ酸と同様の銅キレート活性を示した。以上のことから、K8はエピジェネティックなメカニズムによるTYRタンパク質発現のダウンレギュレーションではなく、銅キレート化によるTYR触媒活性の直接的な阻害によって細胞メラニン合成を阻害することが示唆された。K8の金属キレート活性は、亜鉛キレートを介してヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）6を阻害することが知られているため、驚くべきことではない。この研究により、K8は細胞性メラニン合成の強力な阻害剤として同定され、色素沈着障害の治療に有用である可能性がある。
The aim of this study was to identify novel antimelanogenic drugs from an epigenetic screening library containing various modulators targeting DNA methyltransferases, histone deacetylases, and other related enzymes/proteins. Of 141 drugs tested, K8 (4-((hydroxyamino)carbonyl)--(2-hydroxyethyl)--phenyl-benzeneacetamide; HPOB) was found to effectively inhibit the α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH)-induced melanin synthesis in B16-F10 murine melanoma cells without accompanying cytotoxicity. Additional experiments showed that K8 did not significantly reduce the mRNA and protein level of tyrosinase (TYR) or microphthalmia-associated transcription factor (MITF) in cells, but it potently inhibited the catalytic activity TYR in vitro (IC, 1.1-1.5 µM) as compared to β-arbutin (IC, 500-700 µM) or kojic acid (IC, 63 µM). K8 showed copper chelating activity similar to kojic acid. Therefore, these data suggest that K8 inhibits cellular melanin synthesis not by downregulation of TYR protein expression through an epigenetic mechanism, but by direct inhibition of TYR catalytic activity through copper chelation. Metal chelating activity of K8 is not surprising because it is known to inhibit histone deacetylase (HDAC) 6 through zinc chelation. This study identified K8 as a potent inhibitor of cellular melanin synthesis, which may be useful for the treatment of hyperpigmentation disorders.