中間フィラメントシネミンは、ATM依存的に非相同性末端結合を制御している

The Intermediate Filament Synemin Regulates Non-Homologous End Joining in an ATM-Dependent Manner.

• Sara Sofia Deville
• Anne Vehlow
• Sarah Förster
• Ellen Dickreuter
• Kerstin Borgmann
• Nils Cordes

抄録

癌細胞の治療抵抗性は多面的なプロセスであり、DNA修復が治療標的となる可能性があると考えられている。DNA修復は主に核内イベントによって行われているが、核外キューがDNA損傷応答にどのような影響を与えるのかについては、ほとんど知られていない。本研究では、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）の3次元培養細胞を用いてRNAiを用いたハイスループットなスクリーニングを行い、DNA修復を制御している新規な局所接着タンパク質（中間フィラメントタンパク質であるシネミンを含む）を同定した。その結果、シネミンが非相同末端結合修復によるDNA損傷応答を決定的に制御していることを明らかにした。また、シネミンはそのC末端テールドメインを介してDNA-PKcsと複合体を形成し、ATM依存的にDNA修復過程を決定していることを明らかにした。本研究では、中間フィラメント蛋白質であるシネミンのDNA損傷応答における重要な機能を発見し、核内イベントの共同調節因子としてのサイトアーキテクチャー要素の概念を根本的に支持することに成功した。

The treatment resistance of cancer cells is a multifaceted process in which DNA repair emerged as a potential therapeutic target. DNA repair is predominantly conducted by nuclear events; yet, how extra-nuclear cues impact the DNA damage response is largely unknown. Here, using a high-throughput RNAi-based screen in three-dimensionally-grown cell cultures of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), we identified novel focal adhesion proteins controlling DNA repair, including the intermediate filament protein, synemin. We demonstrate that synemin critically regulates the DNA damage response by non-homologous end joining repair. Mechanistically, synemin forms a protein complex with DNA-PKcs through its C-terminal tail domain for determining DNA repair processes upstream of this enzyme in an ATM-dependent manner. Our study discovers a critical function of the intermediate filament protein, synemin in the DNA damage response, fundamentally supporting the concept of cytoarchitectural elements as co-regulators of nuclear events.