HIV-1 自然感染および RV114 ワクチン試験における Fc 媒介応答に関与する C1/C2 エピトープの認識パターン

Recognition Patterns of the C1/C2 Epitopes Involved in Fc-Mediated Response in HIV-1 Natural Infection and the RV114 Vaccine Trial.

• William D Tolbert
• Verna Van
• Rebekah Sherburn
• Marina Tuyishime
• Fang Yan
• Dung N Nguyen
• Sherry Stanfield-Oakley
• David Easterhoff
• Mattia Bonsignori
• Barton F Haynes
• M Anthony Moody
• Krishanu Ray
• Guido Ferrari
• George K Lewis
• Marzena Pazgier

抄録

定数領域1および2（C1/C2）内のCD4誘導エンベロープ（Env）エピトープに特異的な抗体（Abs）がRV144ワクチン試験で誘導されたが，抗体依存性細胞毒性（ADCC）はHIV-1感染リスクの低下と相関していた．我々は、X線結晶構造解析と蛍光共鳴エネルギー移動-蛍光相関分光法を組み合わせて、7つのRV144ワクチンAbsのエピトープの分子基盤を明らかにし、HIV感染症で誘導されたA32およびC11, C1/C2ワクチンAbsと比較した。我々のデータは、ほとんどのワクチンAbsがgp120の7本鎖βサンドイッチを認識していることを示している。主に7本鎖β-サンドイッチに誘導されているが、いくつかはgp120のN末端をC11結合した8本鎖のコンフォメーションに対応させており、その結果、CD4をトリガーとしたより広範なEnvコンフォメーションを認識する。我々のデータはまた、ＲＶ１４４およびＲＶ３０５のＡｂｓは、おそらく最初は完全長ｇｐ１２０をコードするＡＬＶＡＣ-ＨＩＶプライムによって誘導されたが、切り捨てられたＡＩＤＳＶＡＸｇｐ１２０バリアントを用いたブーストにより成熟したことを示唆している。抗体依存性細胞毒性（ADCC）は、RV144ワクチン試験においてHIV-1からの感染リスクの低下と相関しており、これは現在までに有効性を示した唯一のHIV-1ワクチン試験です。RV144試験では，定数領域1および2（クラスターA領域）内のCD4誘導性エンベロープ（Env）エピトープに特異的な抗体が誘導され，そのADCC活性がワクチンの有効性に関与していることが示唆された．この領域に特異的なRV144抗体と自然感染で誘導された抗体C11の抗原エピトープ標的の構造解析を行い、ワクチン接種により誘導された抗体とHIV感染過程で誘導された抗体のエピトープ特異性、抗原認識機構、ADCC活性にどのような違いがあるのかを明らかにした。これらのデータは、RV144レジメンのブーストに使用された切り詰められた AIDSVAX gp120 変異体が、この領域に対するワクチン応答を形成している可能性を示唆しており、ワクチンの有効性にも寄与している可能性がある。

Antibodies (Abs) specific for CD4-induced envelope (Env) epitopes within constant region 1 and 2 (C1/C2) were induced in the RV144 vaccine trial, where antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) correlated with reduced risk of HIV-1 infection. We combined X-ray crystallography and fluorescence resonance energy transfer-fluorescence correlation spectroscopy to describe the molecular basis for epitopes of seven RV144 Abs and compared them to A32 and C11, C1/C2 Abs induced in HIV infection. Our data indicate that most vaccine Abs recognize the 7-stranded β-sandwich of gp120, a unique hybrid epitope bridging A32 and C11 binding sites. Although primarily directed at the 7-stranded β-sandwich, some accommodate the gp120 N terminus in C11-bound 8-stranded conformation and therefore recognize a broader range of CD4-triggered Env conformations. Our data also suggest that Abs of RV144 and RV305, the RV144 follow-up study, although likely initially induced by the ALVAC-HIV prime encoding full-length gp120, matured through boosting with truncated AIDSVAX gp120 variants. Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) correlated with a reduced risk of infection from HIV-1 in the RV144 vaccine trial, the only HIV-1 vaccine trial to date to show any efficacy. Antibodies specific for CD4-induced envelope (Env) epitopes within constant region 1 and 2 (cluster A region) were induced in the RV144 trial and their ADCC activities were implicated in the vaccine efficacy. We present structural analyses of the antigen epitope targets of several RV144 antibodies specific for this region and C11, an antibody induced in natural infection, to show what the differences are in epitope specificities, mechanism of antigen recognition, and ADCC activities of antibodies induced by vaccination and during the course of HIV infection. Our data suggest that the truncated AIDSVAX gp120 variants used in the boost of the RV144 regimen may have shaped the vaccine response to this region, which could also have contributed to vaccine efficacy.

Copyright © 2020 Tolbert et al.