AML 由来の細胞外小胞上のパルミトイル化タンパク質は、TLR2/Akt/mTOR シグナルを介して骨髄由来の抑制細胞の分化を促進する

Palmitoylated proteins on AML-derived extracellular vesicles promote myeloid-derived suppressor cell differentiation via TLR2/Akt/mTOR signaling.

• Sehmus Tohumeken
• Rebecca Baur
• Martin Böttcher
• Andrej Stoll
• Romy Loschinski
• Konstantinos Panagiotidis
• Martina Braun
• Domenica Saul
• Simon Völkl
• Andreas S Baur
• Heiko Bruns
• Andreas Mackensen
• Regina Jitschin
• Dimitrios Mougiakakos

抄録

急性骨髄性白血病（AML）は、成人の間で最も一般的な急性白血病である。最近の診断と治療の進歩にもかかわらず、長期的な転帰は満足のいくものではありません。同種幹細胞移植の成功は、急性骨髄性白血病の免疫応答性の高さを強調しており、免疫療法のさらなる発展の基礎となっています。しかし、最近では、AMLは他の悪性腫瘍と同様に、免疫監視を回避するために様々なメカニズムを用いていることが明らかになってきています。この点を考慮すると、T細胞抑制性骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）は、免疫サーベイランスの重要な促進因子として注目されています。CD14+HLA-DRlow単球性MDSCの蓄積は、新たに診断されたAML患者において記載されており、その基礎となるメカニズムを解読することは、抗AML免疫の改善に役立つ可能性がある。本研究では、従来の単球がAML由来の細胞外小胞を容易に取り込み、MDSCへと分化することを報告した。この単球はCD14+HLA-DRlowの表現型を獲得し、免疫調節因子であるインドレアミン-2,3-ジオキシゲナーゼを発現し、S100A8/9やcEBPbetaなどのMDSCに特徴的な遺伝子の発現を上昇させた。Akt/mTOR経路は、AML細胞外小胞誘発性単球の表現型および機能移行に重要な役割を果たしていた。生成されたMDSCは解糖スイッチを表示し、それは解糖阻害剤に対してそれらをより影響を受けやすくした。さらに、AML-EV表面のパルミトイル化タンパク質は、Akt/mTOR依存性のMDSC誘導の開始イベントとして、トール様受容体2（TLR2）を活性化した。したがって、AML-EV表面のパルミトイル化蛋白質を標的とすることで、MDSCの蓄積を阻害し、免疫応答を改善することができる可能性があると考えられた。

Acute myeloid leukemia (AML) represents the most common acute leukemia amongst adults. Despite recent progress in diagnosis and treatment, long-term outcome remains unsatisfactory. The success of allogeneic stem cell transplantation underscores the immunoresponsive nature of AML creating the basis for further exploiting immunotherapies. However, emerging evidence suggests that AML, similar to other malignant entities, employs a variety of mechanisms to evade immunosurveillance. In light of this, T-cell-inhibitory myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are gaining interest as key facilitators of immunoescape. Accumulation of CD14+HLA-DRlow monocytic MDSCs has been described in newly diagnosed AML patients, and deciphering the underlying mechanisms could help to improve anti-AML immunity. Here we report that conventional monocytes readily take up AML-derived extracellular vesicles and subsequently undergo MDSC differentiation. They acquired an CD14+HLA-DRlow phenotype, expressed the immunomodulatory indoleamine-2,3-dioxygenase, and upregulated expression of genes characteristic for MDSCs, such as S100A8/9 and cEBPbeta. The Akt/mTOR pathway played a critical role in the AML extracellular vesicles-induced phenotypical and functional transition of monocytes. Generated MDSCs displayed a glycolytic switch which rendered them more susceptible towards glycolytic inhibitors. Furthermore, palmitoylated proteins on the AML-EV surface activated toll-like receptor 2 (TLR2) as the initiating event of Akt/mTOR-dependent induction of MDSC. Therefore, targeting protein palmitoylation in AML blasts could block MDSC accumulation to improve immune responses.

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