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遠隔虚血性プリコンディショニングは、非アシル化グレリンによるJAK/STAT経路の活性化を介して心筋虚血再灌流傷害を軽減する
Remote ischemic preconditioning reduces myocardial ischemia-reperfusion injury through unacylated ghrelin-induced activation of the JAK/STAT pathway.
PMID: 32607622 DOI: 10.1007/s00395-020-0809-z.
抄録
遠隔虚血性プリコンディショニング（RIPC）は心筋虚血再灌流傷害に対する心筋保護を提供する。RIPCに関与する副交感神経系から放出される体液性因子は同定されていない。これまでの研究では、胃から放出されるホルモンであるグレリンが心筋保護と関連していることが示されている。しかし、グレリンがRIPCのメカニズムに関与しているかどうかは不明である。本研究では、グレリンが RIPC の体液性因子の一つとして機能しているかどうかを明らかにすることを目的とした。RIPC群のラットに左前下行（LAD）冠動脈結紮前に両手足の虚血・再灌流を3サイクル5分間行った。未アシル化グレリン(UAG)群のラットには、LAD結紮の30分前に0.5mcg/kg UAGを静脈内投与した。全群のUAGの血漿中濃度をRIPC処置およびUAG投与の前後で測定した。さらに、JAK2/STAT3経路阻害剤（AG490）をRIPC群とUAG群に注射し、RIPCとUAGの心保護効果の廃止を検討した。UAGの血漿中濃度、梗塞サイズ、STAT3のリン酸化を全群で比較した。心筋梗塞サイズは、RIPC群とUAG群で他の群と比較して有意に減少した。UAGの血漿中濃度は、RIPC群およびUAG群では、それぞれRIPCおよびUAG投与後に有意に上昇した。RIPCとUAGの心保護効果は、STAT3のリン酸化の増加を伴い、AG490によって廃止された。本研究は、RIPCがUAGによるJAK/STAT経路の活性化を介して心筋虚血および再灌流傷害を軽減することを示した。UAGはRIPCの心保護効果に関与する体液性因子の一つである可能性がある。
Remote ischemic preconditioning (RIPC) offers cardioprotection against myocardial ischemia-reperfusion injury. The humoral factors involved in RIPC that are released from parasympathetically innervated organs have not been identified. Previous studies showed that ghrelin, a hormone released from the stomach, is associated with cardioprotection. However, it is unknown whether or not ghrelin is involved in the mechanism of RIPC. This study aimed to determine whether ghrelin serves as one of the humoral factors in RIPC. RIPC group rats were subjected to three cycles of ischemia and reperfusion for 5 min in two limbs before left anterior descending (LAD) coronary artery ligation. Unacylated ghrelin (UAG) group rats were given 0.5 mcg/kg UAG intravenously 30 min before LAD ligation. Plasma levels of UAG in all groups were measured before and after RIPC procedures and UAG administration. Additionally, JAK2/STAT3 pathway inhibitor (AG490) was injected in RIPC and UAG groups to investigate abolishment of the cardioprotection of RIPC and UAG. Plasma levels of UAG, infarct size and phosphorylation of STAT3 were compared in all groups. Infarct size was significantly reduced in RIPC and UAG groups, compared to the other groups. Plasma levels of UAG in RIPC and UAG groups were significantly increased after RIPC and UAG administration, respectively. The cardioprotective effects of RIPC and UAG were accompanied by an increase in phosphorylation of STAT3 and abolished by AG490. This study indicated that RIPC reduces myocardial ischemia and reperfusion injury through UAG-induced activation of JAK/STAT pathway. UAG may be one of the humoral factors involved in the cardioprotective effects of RIPC.