成人ラットにおける2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン耳毒性。臨界量以上の内毛および外毛細胞の急速な発症と大規模な破壊

2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin Ototoxicity in Adult Rats: Rapid Onset and Massive Destruction of Both Inner and Outer Hair Cells Above a Critical Dose.

• Xiaopeng Liu
• Dalian Ding
• Guang-Di Chen
• Li Li
• Haiyan Jiang
• Richard Salvi

抄録

コレステロールキレート剤である2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPβCD）は、ニーマンピックC1（NPC1）などのコレステロール代謝異常に伴う疾患の治療に使用されています。しかし、疾患の進行を遅らせるために必要なHPβCDの高用量投与は、難聴を引き起こす可能性がある。マウスを用いたこれまでの研究では、HPβCDの耳毒性は選択的外毛細胞（OHC）損傷に起因することが示唆されている。しかし、HPβCDが同種の損傷を引き起こすのか、毒性研究に広く用いられているラットのような他の種に対して毒性が高いのか低いのかは不明である。これらの問題を解決するために、ラットにHPβCDを500～4000mg/kgの間で皮下注射した。歪み生成物耳音響放出（DPOAE）、蝸牛和合電位（SP）、化合物作用電位（CAP）を用いて蝸牛機能を評価し、その後、OHCと内毛細胞（IHC）損失の定量分析を行いました。3000および4000mg/kgの用量では、DPOAEは消失し、SPおよびCAPの振幅は大幅に減少した。これらの機能的欠損は、蝸牛の基底部の3分の2以上にわたって、ほぼ完全なOHCの損失と同様に〜80％のIHCの損失と関連していた。2000mg/kgの投与ではDPOAEが消失し、高周波数でのSPとCAPの振幅が有意に減少した。これらの欠損は蝸牛の高周波数領域のOHCとIHCの欠損と関連していた。HPβCDの500または1000mg/kgでは、ほとんどまたは全く損傷は発生しなかった。ラットのHPβCD誘発性機能障害および構造障害は突然発生し、IHCとOHCの両方の障害を伴い、マウスで報告されているものよりも重篤であった。

2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD), a cholesterol chelator, is being used to treat diseases associated with abnormal cholesterol metabolism such as Niemann-Pick C1 (NPC1). However, the high doses of HPβCD needed to slow disease progression may cause hearing loss. Previous studies in mice have suggested that HPβCD ototoxicity results from selective outer hair cell (OHC) damage. However, it is unclear if HPβCD causes the same type of damage or is more or less toxic to other species such as rats, which are widely used in toxicity research. To address these issues, rats were given a subcutaneous injection of HPβCD between 500 and 4000 mg/kg. Distortion product otoacoustic emissions (DPOAE), the cochlear summating potential (SP), and compound action potential (CAP) were used to assess cochlear function followed by quantitative analysis of OHC and inner hair cell (IHC) loss. The 3000- and 4000-mg/kg doses abolished DPOAE and greatly reduced SP and CAP amplitudes. These functional deficits were associated with nearly complete loss of OHC as well as ~ 80% IHC loss over the basal two thirds of the cochlea. The 2000-mg/kg dose abolished DPOAE and significantly reduced SP and CAP amplitudes at the high frequencies. These deficits were linked to OHC and IHC losses in the high-frequency region of the cochlea. Little or no damage occurred with 500 or 1000 mg/kg of HPβCD. The HPβCD-induced functional and structural deficits in rats occurred suddenly, involved damage to both IHC and OHC, and were more severe than those reported in mice.