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リソソームシアル酸トランスポーターSialinの新しいリガンドとしての芳香族またはヘテロ芳香族置換基を有するアミノ酸
Amino Acids Bearing Aromatic or Heteroaromatic Substituents as a New Class of Ligands for the Lysosomal Sialic Acid Transporter Sialin.
PMID: 32608236 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b02119.
抄録
シアルインは、リソソソームのシアル酸トランスポーターとして知られていますが、その遺伝子がコードするシアルインは、リソソソームのシアル酸トランスポーターとして知られており、サルラ病では欠損しています。また、外因性シアル酸の代謝的取り込みを可能にし、ヒトにおける-グリコリルニューラミン酸に対する自己抗体の発現につながる。ここでは、仮想スクリーニングと構造活性相関の研究により、ヒトのシアルインリガンドの新規なクラスを同定した。このリガンド足場は、遊離カルボキシレートを有するアミノ酸骨格、-結合した芳香族またはヘテロ芳香族置換基、および疎水性の側鎖を特徴とする。最も強力な化合物（LSP12-3129）は、IC≈2.5μMで非競合的に-アセチルニューラミン酸（Neu5Ac）輸送を阻害し、Neu5Acの値よりも400倍低い値を示した。In vitroおよび分子ドッキング研究により、この非競合的な性質は、阻害剤が細胞質に面した構造でNeu5Ac部位に選択的に結合していることに起因していると考えられた。さらに、サルラ病の原因となる病原性突然変異体（R39C）のトラフィッキング障害を改善することができました。この新しいクラスの細胞透過性阻害剤は、サイアリンの生理的役割を解明し、サルラ病の薬理学的シャペロンの開発に貢献します。
Sialin, encoded by the gene, is a lysosomal sialic acid transporter defective in Salla disease, a rare inherited leukodystrophy. It also enables metabolic incorporation of exogenous sialic acids, leading to autoantibodies against -glycolylneuraminic acid in humans. Here, we identified a novel class of human sialin ligands by virtual screening and structure-activity relationship studies. The ligand scaffold is characterized by an amino acid backbone with a free carboxylate, an -linked aromatic or heteroaromatic substituent, and a hydrophobic side chain. The most potent compound, (LSP12-3129), inhibited -acetylneuraminic acid (Neu5Ac) transport in a non-competitive manner with IC ≈ 2.5 μM, a value 400-fold lower than the for Neu5Ac. In vitro and molecular docking studies attributed the non-competitive character to selective inhibitor binding to the Neu5Ac site in a cytosol-facing conformation. Moreover, compound rescued the trafficking defect of the pathogenic mutant (R39C) causing Salla disease. This new class of cell-permeant inhibitors provides tools to investigate the physiological roles of sialin and help develop pharmacological chaperones for Salla disease.