雌の自然発症高血圧ラットと比較して、雄の高機動群Box1が大きいと腎虚血再灌流障害が悪化する

Greater high-mobility group box 1 in male compared with female spontaneously hypertensive rats worsens renal ischemia-reperfusion injury.

• Riyaz Mohamed
• Olga Rafikova
• Paul M O'Connor
• Jennifer C Sullivan

抄録

腎虚血は急性腎障害の最も一般的な原因である。ダメージ関連分子パターン（DAMP）は、オスでは炎症反応を開始し、虚血再灌流（IR）傷害に寄与するが、メスではその寄与度は不明である。本研究の目的は、男性は女性に比べてDAMP高運動性グループボックス1（HMGB1）の増加が大きく、傷害を悪化させるという仮説を検証することであった。13週齢の雄および雌の自然発症高血圧ラット（SHR）を、HMGB1および腎機能を測定する前に、偽虚血または45分間の温熱両側虚血を行い、その後24時間の再灌流を行った。追加のSHRは、腎虚血の1時間前にコントロール（IgG）またはHMGB1中和抗体（300μg/ラット）で前処理した。血液、尿および腎臓は、組織学的およびウェスタンブロット分析のために、IRの24時間後に採取した。初期研究では、IRにより、男性SHRでは女性に比べて腎HMGB1の増加が大きいことが確認された。男性SHRにおけるIR後の腎HMGB1の増加は、血清TNF-αおよび腎IL-1βの増加、好中球浸潤および尿細管細胞死の増加をもたらした。HMGB1の中和は、男性SHRにおいてのみ、血漿クレアチニン、血中尿素窒素（BUN）、炎症、尿細管損傷、尿細管細胞死のIR誘発増加を減衰させた。結論として、我々のデータは、男性は女性と比較してIRに応答してHMGB1が介在する腎損傷のより大きな増加を示すIR誘発性傷害へのHMGB1の貢献に性差があることを示している。

Renal ischemia is the most common cause of acute kidney injury. Damage-associated molecular patterns (DAMPs) initiate an inflammatory response and contribute to ischemia-reperfusion (IR) injury in males, yet the contribution of DAMPs to IR injury in females is unknown. The goal of the current study was to test the hypothesis that males have greater increases in the DAMP high-mobility group box 1 (HMGB1), worsening injury compared with females. Thirteen-week-old male and female spontaneously hypertensive rats (SHR) were subjected to sham or 45-min warm bilateral ischemia followed by 24 h of reperfusion before measurement of HMGB1 and renal function. Additional SHR were pre-treated with control (IgG) or HMGB1 neutralizing antibody (300 µg/rat) 1 h prior to renal ischemia. Blood, urine and kidneys were harvested 24 h post-IR for histological and Western blot analyses. Initial studies confirmed that IR resulted in greater increases in renal HMGB1 in male SHR compared with females. Greater renal HMGB1 in male SHR post-IR resulted in greater increases in serum TNF-α and renal IL-1β, neutrophil infiltration and tubular cell death. Neutralization of HMGB1 attenuated IR-induced increases in plasma creatinine, blood urea nitrogen (BUN), inflammation, tubular damage and tubular cell death only in male SHR. In conclusion, our data demonstrate that there is a sex difference in the contribution of HMGB1 to IR-induced injury, where males exhibit greater increases in HMGB1-mediated renal injury in response to IR compared with females.

© 2020 The Author(s). Published by Portland Press Limited on behalf of the Biochemical Society.