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PDGFA-associated protein 1は、成熟Bリンパ球をストレスによる細胞死から保護し、抗体遺伝子の多様化を促進します
PDGFA-associated protein 1 protects mature B lymphocytes from stress-induced cell death and promotes antibody gene diversification.
PMID: 32609329 DOI: 10.1084/jem.20200137.
抄録
体液性防御免疫の確立は、抗原による活性化によって誘導される生理的ストレスに適応しながら抗体遺伝子の多様化を行う成熟B細胞の能力に依存している。成熟B細胞は、クラススイッチ組換え（CSR）と体細胞超変異（SHM）によって抗体遺伝子を多様化しますが、これらはいずれも活性化誘導性シチジンデアミナーゼ（AID）の効率的な誘導に依存しています。我々は、成熟B細胞における細胞恒常性の調節因子としてPDGFA-associated protein 1 (Pdap1)を同定した。Pdap1の欠損は、統合ストレス応答（ISR）エフェクター活性化転写因子4（Atf4）の持続的な発現、ISR転写プログラムの誘導、細胞死の増加、AIDの発現不全をもたらす。その結果、Pdap1の欠損は生殖中心B細胞の形成を低下させ、CSRとSHMを阻害することが明らかになった。このように、Pdap1は成熟B細胞を慢性的なISR活性化から保護し、その生存と最適な機能を促進することで、効率的な抗体多様化を確実にします。
The establishment of protective humoral immunity is dependent on the ability of mature B cells to undergo antibody gene diversification while adjusting to the physiological stressors induced by activation with the antigen. Mature B cells diversify their antibody genes by class switch recombination (CSR) and somatic hypermutation (SHM), which are both dependent on efficient induction of activation-induced cytidine deaminase (AID). Here, we identified PDGFA-associated protein 1 (Pdap1) as an essential regulator of cellular homeostasis in mature B cells. Pdap1 deficiency leads to sustained expression of the integrated stress response (ISR) effector activating transcription factor 4 (Atf4) and induction of the ISR transcriptional program, increased cell death, and defective AID expression. As a consequence, loss of Pdap1 reduces germinal center B cell formation and impairs CSR and SHM. Thus, Pdap1 protects mature B cells against chronic ISR activation and ensures efficient antibody diversification by promoting their survival and optimal function.
© 2020 Delgado-Benito et al.