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リジン特異的デメチラーゼ1（LSD1）を薬理学的に阻害することで，Schistosoma mansoniの生存能力を損なう全世界的な転写調節障害と超微細構造変化が誘導される．
Pharmacological inhibition of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) induces global transcriptional deregulation and ultrastructural alterations that impair viability in Schistosoma mansoni.
PMID: 32609727 PMCID: PMC7329083. DOI: 10.1371/journal.pntd.0008332.
抄録
統合失調症の治療・管理は未だに有効な薬剤であるプラジカンテル（PZQ）のみに依存しており、大量治療によりPZQに耐性を持つ統合失調症菌が選択されるリスクが高まっていることから、新規治療法の開発が急務となっています。シストソーマ・マンソニに対するエピジェネティックな薬剤開発のための有望なターゲットとして、ヒストン修飾酵素（HISTONE-MODIFIEDER）が挙げられている。本研究では、新規かつ選択的な合成阻害剤 MC3935 を用いて、転写コアプレッサーである S. mansoni のリジン特異的デメチラーゼ 1 (SmLSD1) を標的とした。細胞生存率アッセイと光学顕微鏡および電子顕微鏡を用いて、MC3935を投与すると、寄生虫の運動性、産卵、接骨、細胞オルガネラ構造に影響を与え、最終的にはシストソムラおよび成虫の死に至ることを明らかにした。インシリコ分子モデリングとドッキング解析により、MC3935はSmLSD1の触媒ポケットに結合していることが示唆された。ウェスタンブロット解析の結果、MC3935はH3K4me1/2のSmLSD1脱メチル化活性を阻害することが明らかになった。RNAiによるSmLSD1のノックダウンは、成虫におけるMC3935の表現型を再現した。MC3935処理した寄生虫のRNA-Seq解析により、重要な生物学的プロセスに関連する遺伝子発現に有意な差があることが明らかになった。以上の結果から、SmLSD1は統合失調症の治療薬として有望なターゲットであることが明らかになり、選択的な統合失調症LSD1阻害剤の開発とin vivoでの試験を強く支持するものである。
Treatment and control of schistosomiasis still rely on only one effective drug, praziquantel (PZQ) and, due to mass treatment, the increasing risk of selecting for schistosome strains that are resistant to PZQ has alerted investigators to the urgent need to develop novel therapeutic strategies. The histone-modifying enzymes (HMEs) represent promising targets for the development of epigenetic drugs against Schistosoma mansoni. In the present study, we targeted the S. mansoni lysine-specific demethylase 1 (SmLSD1), a transcriptional corepressor, using a novel and selective synthetic inhibitor, MC3935, which was used to treat schistosomula and adult worms in vitro. By using cell viability assays and optical and electron microscopy, we showed that treatment with MC3935 affected parasite motility, egg-laying, tegument, and cellular organelle structures, culminating in the death of schistosomula and adult worms. In silico molecular modeling and docking analysis suggested that MC3935 binds to the catalytic pocket of SmLSD1. Western blot analysis revealed that MC3935 inhibited SmLSD1 demethylation activity of H3K4me1/2. Knockdown of SmLSD1 by RNAi recapitulated MC3935 phenotypes in adult worms. RNA-Seq analysis of MC3935-treated parasites revealed significant differences in gene expression related to critical biological processes. Collectively, our findings show that SmLSD1 is a promising drug target for the treatment of schistosomiasis and strongly support the further development and in vivo testing of selective schistosome LSD1 inhibitors.