ヒトのボックスC/D snoRNA U3はmiRNA源であり、miR-U3はソーチンネキシン27の発現を調節している

The human box C/D snoRNA U3 is a miRNA source and miR-U3 regulates expression of sortin nexin 27.

• Nicolas Lemus-Diaz
• Rafael Rinaldi Ferreira
• Katherine E Bohnsack
• Jens Gruber
• Markus T Bohnsack

抄録

マイクロRNA（miRNA）は真核生物の遺伝子発現の重要な調節因子であり、その機能不全はしばしば癌と関連している。癌の発生には、マイクロプロセッサ複合体Exportin 5とDicerによるプリおよびプレ-マイクロRNA転写物の段階的な処理と輸出を含む通常のmiRNA生合成経路の他に、いくつかの代替的なmiRNA生産のメカニズムが記述されています。本研究では、リボソームの初期組み立て時に足場として機能する非定型のボックスC/D snoRNA U3がmiRNAの供給源であることを明らかにした。また、U3の5'ドメイン内のユニークなステムループ構造が、Argonauteと結合する短いRNA断片を形成するように処理されていることを示した。その結果、miR-U3がin vivoでは低能力miRNAとして機能することが明らかになり、我々のデータは、U3由来の内因性miRNAターゲットとしてのソルトインネキシンSNX27 mRNAの3'UTRを支持している。さらに、U3 snoRNPアセンブリの乱れがmiR-U3産生を誘導することを明らかにし、標的mRNA発現とリボソーム産生のクロスレギュレーションの可能性を明らかにした。

MicroRNAs (miRNAs) are important regulators of eukaryotic gene expression and their dysfunction is often associated with cancer. Alongside the canonical miRNA biogenesis pathway involving stepwise processing and export of pri- and pre-miRNA transcripts by the microprocessor complex, Exportin 5 and Dicer, several alternative mechanisms of miRNA production have been described. Here, we reveal that the atypical box C/D snoRNA U3, which functions as a scaffold during early ribosome assembly, is a miRNA source. We show that a unique stem-loop structure in the 5' domain of U3 is processed to form short RNA fragments that associate with Argonaute. miR-U3 production is independent of Drosha, and an increased amount of U3 in the cytoplasm in the absence of Dicer suggests that a portion of the full length snoRNA is exported to the cytoplasm where it is efficiently processed into miRNAs. Using reporter assays, we demonstrate that miR-U3 can act as a low proficiency miRNA in vivo and our data support the 3' UTR of the sortin nexin SNX27 mRNA as an endogenous U3-derived miRNA target. We further reveal that perturbation of U3 snoRNP assembly induces miR-U3 production, highlighting potential cross-regulation of target mRNA expression and ribosome production.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of Nucleic Acids Research.