エトポシドを負荷したインプラントを用いた体腔内化学療法を介したエトポシドの生体分布

Biodistribution of etoposide via intratumoral chemotherapy with etoposide-loaded implants.

• Chunsheng Wu
• Xiangting Yi
• Renzhi Xu
• Maokuan Zhang
• Yan Xu
• Yan Ma
• Li Gao
• Zhengbao Zha

抄録

エトポシド（VP16）は伝統的な抗腫瘍剤であり、様々な癌で広く使用されてきた。しかし、VP16の静脈内投与は、その水溶解度の低さ、バイオアベイラビリティの低さ、および用量制限的な副作用のため、臨床応用には限界があった。VP16を担持した薬物送達システムを用いた局所化学療法は、全身毒性を最小限に抑えつつ、標的部位への薬物の持続的な放出を可能にする可能性がある。本研究では、ポリ乳酸（PLLA）をベースとしたVP16負荷インプラント（VP16インプラント）を直接圧縮法により作製した。VP16インプラントは、薬物含有量、マイクロモルフォロジー、薬物放出プロファイル、示差走査熱量測定(DSC)およびフーリエ変換赤外分光法(FTIR)分析に関して特徴づけられた。さらに、マウスルイス肺癌モデルを用いて、VP16インプラントを用いた体腔内化学療法によるVP16の生体内分布を調べた。その結果、VP16はポリマーマトリックス中に均一に分散していることがわかった。インプラントの薬物放出プロファイルはいずれも、初期の高いバースト放出とその後の持続的なVP16の放出が特徴であった。VP16インプラントは、VP16と賦形剤との良好な相溶性を示した。VP16インプラントを用いた体腔内化学療法は、VP16溶液の単回腹腔内注射と比較して、腫瘍組織におけるVP16の濃度が有意に高く、持続時間が長かった。さらに、血漿や正常臓器組織ではVP16の低濃度が認められた。これらの結果から、VP16インプラントを用いた体腔内化学療法は、標的部位での高濃度薬物濃度化を可能にし、がんの新規治療法としての可能性が示唆された。

Etoposide (VP16) is the traditional antitumor agent which has been widely used in a variety of cancers. However, intravenous administration of VP16 was limited in clinical application because of its low aqueous solubility, poor bioavailability and dose-limiting adverse effects. Local chemotherapy with VP16-loaded drug delivery systems could provide a continuous release of drug at the target site, while minimizing the systemic toxicity. In this study, we prepared the poly-l-lactic acid (PLLA) based VP16-loaded implants (VP16 implants) by the direct compression method. The VP16 implants were characterized with regards to drug content, micromorphology, drug release profiles, differential scanning calorimetry (DSC) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) analyses. Furthermore, the biodistribution of VP16 via intratumoral chemotherapy with VP16 implants was investigated using the murine Lewis lung carcinoma model. Our results showed that VP16 dispersed homogenously in the polymeric matrix. Both and in drug release profiles of the implants were characterized by high initial burst release followed by sustained release of VP16. The VP16 implants showed good compatibility between VP16 and the excipients. Intratumoral chemotherapy with VP16 implants resulted in significantly higher concentration and longer duration of VP16 in tumor tissues compared with single intraperitoneal injection of VP16 solution. Moreover, we found the low level of VP16 in plasma and normal organ tissues. These results suggested that intratumoral chemotherapy with VP16 implants enabled high drug concentration at the target site and has the potential to be used as a novel method to treat cancer.