難治性エプスタインバーウイルス関連血球貪食細胞性リンパ組織球症に対するHLA不一致GPBSC注入療法：単一施設からの観察研究

HLA-mismatched GPBSC infusion therapy in refractory Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis: an observational study from a single center.

• Yue Song
• Jingshi Wang
• Yini Wang
• Zhao Wang

抄録

背景:

血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は、重篤な、あるいは致命的な炎症状態である。エプスタインバーウイルス（EBV）感染症関連HLH（EBV-HLH）は、最も一般的な二次性HLHの一つであり、予後は非常に悪い。難治性のEBV-HLHにはしばしば造血幹細胞移植が必要とされるが，様々な要因により次の造血幹細胞移植に進めない患者もいる。本研究では，難治性EBV-HLHに対するHLA不一致顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）固定化末梢血幹細胞（GPBSCs）注入の有効性を検討した。

BACKGROUND: Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a severe or even fatal inflammatory state. Epstein-Barr virus (EBV) infection-associated HLH (EBV-HLH) is one of the most common secondary HLH and suffers a very poor prognosis. Allo-HSCT is often required for refractory EBV-HLH, but some patients still cannot proceed to the next allo-HSCT due to various factors. This study aimed to observe the efficacy of HLA-mismatched granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)-mobilized peripheral blood stem cells (GPBSCs) infusion for refractory EBV-HLH.

方法:

化学療法後（GPBSC群として）、単独化学療法後（対照群として）にHLA不一致ドナーからGPBSCを注入した難治性EBV-HLH患者を対象としたレトロスペクティブケースコントロール試験を実施した。有効性は2週間と4週間で評価し、全例を2018年3月1日まで追跡調査した。

METHODS: A retrospective case-control study of refractory EBV-HLH patients with GPBSC infusion from HLA-mismatched donors after chemotherapy (as GPBSC group) and sole chemotherapy (as control group) was performed. Efficacy was evaluated 2 and 4 weeks and all patients were followed-up until March 1, 2018.

結果:

2016年3月～2017年9月の間に輸液を受け入れた症例は18例、対照群は同期間にサルベージ療法を受けた難治性EBV-HLH患者から無作為に19例を抽出した。GPBSC群では、治療後にWBC（p=0.017）、Fbg（p=0.040）、フェリチン（p=0.039）が有意に改善した。全体の奏効率は66.7％（CR22.2％、PR44.4％）であった。しかし、WBC、HGB、PLT、TG、Fbg、フェリチン、AST、ALT、T-bilの変化には2群間で有意差はない。Fbg値のみGPBSC点滴群で良好に回復した（p=0.003）。GPBSC群では、治療後2週後（p=0.001）、4週後（p=0.012）にEBV-DNAが有意に減少し、その効果は化学療法単独群に比べて2週後では有意に良好であったが、4週後では減少しなかった（p2w=0.011、p4w=0.145）。輸液群の生存期間中央値は20.4weeks［95％CI 10.9、29.9］、対照群の生存期間中央値は10.8weeks［95％CI 0-24.34］であった。短期的には輸液群の生存率は良好であったが（2カ月88.89％ vs. 52.63％、p=0.008、3カ月83.33％ vs. 47.09％、p=0.012）、OSに差はなかった（p=0.287）。

RESULTS: There were 18 cases who accepted infusion between March 2016 and Sep 2017 and 19 were randomly selected from refractory EBV-HLH patients who underwent salvage therapy during the same period for the control group. In GPBSC group, WBC (p = 0.017), Fbg (p = 0.040), and ferritin (p = 0.039) improved significantly after treatment. The overall response rate was 66.7% (CR 22.2%, PR 44.4%). However, there are no significant differences in changes of WBC, HGB, PLT, TG, Fbg, Ferritin, AST, ALT, and T-bil between two groups. Only the Fbg level was recovered better in the GPBSC infusion group (p = 0.003). In the GPBSC group, EBV-DNA decreased significantly after 2 weeks (p = 0.001) and 4 weeks (p = 0.012) after treatment, and the effect of the decrease was significantly better than that of the chemotherapy alone group in 2 weeks but not 4 weeks (p2w = 0.011, p4w = 0.145). The median survival time in the infusion group was 20.4 weeks [95% CI 10.9, 29.9], and the median survival time in the control group was 10.8 weeks [95% CI 0-24.34]. In the short-term, the infusion group's survival rate was better (2-month 88.89% vs. 52.63%, p = 0.008; 3-month 83.33% vs. 47.09%, p = 0.012), but there was no difference in OS (p = 0.287).

結論:

GPBSCを化学療法と併用して注入することは、特にEBV-DNAの減少に有効であり、化学療法単独よりも効果が高く、短期生存率も向上します。GPBSC注入は造血幹細胞移植へのブリッジング治療法として提案されている。

CONCLUSIONS: Infusing GPBSCs combined with chemotherapy is effective, especially in decreasing EBV-DNA, performs better than chemotherapy alone, and improves short-term survival rate. GPBSC infusion is suggested as a bridging treatment method to allo-HSCT.