ヒト肝細胞がんの免疫代謝マーカーとしてのFABP5の同定

Identification of FABP5 as an immunometabolic marker in human hepatocellular carcinoma.

• Fangming Liu
• Weiren Liu
• Shuang Zhou
• Chunhui Yang
• Mengxin Tian
• Guangshuai Jia
• Han Wang
• Bijun Zhu
• Mingxiang Feng
• Yan Lu
• Tiankui Qiao
• Xinxin Wang
• Wei Cao
• Xiangdong Wang
• Yinghong Shi
• Duojiao Wu

抄録

背景:

T 細胞の代謝を調節することは、T 細胞の抗がん活性に極めて重要である。したがって、ヒト腫瘍浸潤 T 細胞の機能と代謝を理解することは、幅広い関心と臨床上の重要性を持つ。

BACKGROUND: Regulating T-cell metabolism is crucial for their anticancer activity. Therefore, understanding the function and metabolism of human tumor-infiltrating T cells is of broad interest and clinical importance.

方法:

ヒト肝細胞癌（HCC）の隣接領域または腫瘍コアからCD3CD45 T細胞を選別し、単細胞トランスクリプトームプロファイリングによりT細胞のクラスターと不均一性をさらに調べた。HCC患者からの118例の手術サンプルを組織学的に検査し、腫瘍および隣接組織におけるCD8 T細胞の浸潤を調べた。

METHODS: CD3CD45 T cells were sorted from adjacent area or tumor core of human hepatocellular carcinoma (HCC), then the clusters and heterogeneity of T cells were further interrogated by single-cell transcriptomic profiling. 118 surgical samples from patients with HCC were histologically examined for infiltration of CD8 T cells in tumor and adjacent tissue.

結果:

単細胞トランスクリプトームプロファイリングの結果、いくつかの疲弊したT細胞（Tex）集団が、腫瘍と隣接する組織に異なる形で共存していることが示された。CD137は、優れたエフェクター機能と増殖能力を持つTexを同定し、増強する。さらに、ミトコンドリアの酸化代謝の亢進とともに、脂肪酸結合タンパク質5（FABP5）の発現が増強されていることが、CD137で濃縮されたTex細胞において明らかになった。FABP5 発現とミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害することで、CD137 増強 Texs の抗アポトーシスと増殖が阻害された。これらの観察結果は、CD137 CART を作製することで確認されている。118名のHCC患者の組織マイクロアレイ上での免疫組織化学染色により、腫瘍内FABP5 CD8 T細胞浸潤が全生存期間および無再発生存期間に関連していることが示された。

RESULTS: Single-cell transcriptomic profiling indicated that several exhausted T-cell (Tex) populations differentially coexisted in the tumor and adjacent tissue. CD137 identifies and enriches Tex with superior effector functions and proliferation capacity. Furthermore, enhanced fatty acid-binding protein 5 (FABP5) expression along with increased mitochondrial oxidative metabolism were evident in these CD137-enriched Tex. Inhibiting FABP5 expression and mitochondrial fatty acid oxidation impaired the anti-apoptosis and proliferation of CD137-enriched Tex. These observations have been verified by generating CD137 CART. Immunohistochemistry staining on the tissue microarray of 118 patients with HCC showed intra-tumoral FABP5 CD8 T-cell infiltration was linked to overall and recurrence-free survival.

結論:

腫瘍微小環境は、Ｔ細胞機能に代謝制限を課すことができる。CD137は、いくつかのTexに高度に発現している補助分子であり、外因性脂肪酸と酸化代謝を利用して抗腫瘍免疫を仲介している。免疫代謝マーカーFABP5は、HCCの予後バイオマーカーとしての可能性を判断するために、より大規模な縦断的研究で調査されるべきである。

CONCLUSIONS: The tumor microenvironment can impose metabolic restrictions on T-cell function. CD137, a costimulatory molecule highly expressed on some Tex, uses exogenous fatty acids and oxidative metabolism to mediate antitumor immunity. The immunometabolic marker FABP5 should be investigated in larger, longitudinal studies to determine their potential as prognostic biomarkers for HCC.

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