アクスル欠乏症は、膿胞性マクロファージからのIL-1α産生を促進することで、日本脳炎ウイルスの神経侵入を促進する

Axl deficiency promotes the neuroinvasion of Japanese encephalitis virus by enhancing IL-1α production from pyroptotic macrophages.

• Zhao-Yang Wang
• Zi-Da Zhen
• Dong-Ying Fan
• Cheng-Feng Qin
• Dai-Shu Han
• Hong-Ning Zhou
• Pei-Gang Wang
• Jing An

抄録

日本脳炎ウイルス（JEV）は日本脳炎（JE）を引き起こすフラビウイルスであり、その病態は不明である。ワクチン接種にもかかわらず，毎年数千人のJEによる死亡例が報告されている．本研究では、フラビウイルス感染に複数の役割を果たす受容体チロシンキナーゼであるAxlを欠損したマウスは、JEV感染時の死亡率が高いことを報告した。JEV 感染に対する Axl 欠損マウスの影響は，血中インターロイキン-1α（IL-1α）レベルの著しい上昇を介しており，感染後 24 時間以内に血液脳関門を破壊し，ウイルスの神経浸潤を促進していた．感染モデルを用いて、マクロファージの死滅が血清IL-1αレベルの上昇の主な原因であることを示した。アクスル欠損は、PI3K-Aktシグナル伝達を阻害することにより、JEV感染マクロファージの80％で細胞死を促進し、ピロプトーシスを引き起こした。興味深いことに、我々のモデルでは、パイロプトーシスを起こしたマクロファージによって放出された主要なエフェクターは、IL-1βではなくIL-1αであった。最後に、IL-1αアンタゴニストの効果を評価したところ、IL-1αアンタゴニストがJEの発生を効果的に抑制することが示された。これらの結果から、AxlがJEV感染を防御する役割を果たしていること、マクロファージが放出するIL-1αがJEVの神経浸潤を促進する重要な因子であることが明らかになり、IL-1αアンタゴニストがJEV治療の候補となる可能性が示唆されました。日本脳炎ウイルス（JEV）は蚊が媒介するフラビウイルスであり、世界で最も多く診断されているウイルス性脳炎である日本脳炎（JE）を引き起こす。JEの致死率は20％であり、生存した患者の半数近くが神経精神医学的後遺症を発症します。Axlはフラビウイルス感染症において複数の役割を果たす受容体チロシンキナーゼである。現在のところ，JEV感染におけるAxlの関与は謎に包まれたままである．本研究では、Axlがマウスの重症JEウイルス感染症の発症を阻害することを明らかにした。さらに、血清IL-1αはこのプロセスの重要なメディエーターであり、主にJEV感染した膿性マクロファージから放出されてBBB破壊を誘発し、IL-1αアンタゴニストは重症JEの発症を効果的に減少させることができる。今回の研究により、重症JEの発症を抑制するAxlの保護的役割が明らかになり、IL-1αアンタゴニストの使用が重症JEの予防に有効であることが示されました。

Japanese encephalitis virus (JEV) is a flavivirus that causes Japanese encephalitis (JE), which has an unclear pathogenesis. Despite vaccination, thousands of deaths attributed to JE are reported annually. In this study, we report that mice deficient for Axl, a receptor tyrosine kinase that plays multiple roles in flaviviral infection, displayed greater mortality upon JEV infection. The effect of Axl deficiency on JEV infection was mediated by markedly elevated serum interleukin-1α (IL-1α) levels, which devastated the blood-brain-barrier and promoted viral neuroinvasion within 24 h post infection. Using an in situ infection model, we showed that dead macrophages were the primary source of observed increased serum IL-1α levels. Axl deficiency enhanced cell death and caused pyroptosis in 80% of JEV-infected macrophages by disrupting PI3K-Akt signaling. Intriguingly, the primary effector released by pyroptotic macrophages in our model was IL-1α rather than IL-1β. Finally, we assessed the effect of an IL-1α antagonist and demonstrated that it effectively prevented the incidence of JE. Our results indicate that Axl plays a protective role in JEV infection, identify IL-1α released by pyroptotic macrophages as a crucial factor promoting JEV neuroinvasion, and suggest that an IL-1α antagonist may be a candidate for JE therapy. Japanese encephalitis virus (JEV) is a mosquito-borne flavivirus that causes Japanese encephalitis (JE), the most commonly diagnosed viral encephalitis worldwide. The fatality rate of JE is 20%, and nearly half of the surviving patients develop neuropsychiatric sequelae. Axl is a receptor tyrosine kinase that plays multiple roles in flaviviral infections. Currently, the involvement of Axl in JEV infection remains enigmatic. In this study, we demonstrate that Axl impedes the pathogenesis of severe JE in mice by maintaining blood-brain-barrier (BBB) integrity and restricting viral neuroinvasion. Furthermore, serum IL-1α is a key mediator of this process and is primarily released by JEV-infected pyroptotic macrophages to elicit BBB breakdown, while an IL-1α antagonist can effectively reduce the incidence of severe JE. Our work uncovers the protective role of Axl in antagonizing severe JE and shows that the use of IL-1α antagonist may be a promising tactic to prevent severe JE.

Copyright © 2020 Wang et al.