レニン-アンジオテンシン系阻害剤投与下でのレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に対するダパグリフロジンの効果

Effects of dapagliflozin on renin-angiotensin-aldosterone system under renin-angiotensin system inhibitor administration.

• Masashi Isshiki
• Ichiro Sakuma
• Yasuaki Hayashino
• Takashi Sumita
• Kazuo Hara
• Kazuhisa Takahashi
• Ichiro Shiojima
• Noriko Satoh-Asahara
• Hiroji Kitazato
• Daisuke Ito
• Daigo Saito
• Masako Hatano
• Yuichi Ikegami
• Shinichiro Iida
• Akira Shimada
• Mitsuhiko Noda

抄録

ナトリウム-グルコースコトランスポーター-2阻害薬（SGLT2I）は，利尿とナトリウム排泄を含むメカニズムで心血管イベントを予防することが報告されている．この点では，利尿によるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAA）系の代償的アップレギュレーションを明らかにする必要があり，我々はSGLT2Iであるダパグリフロジンを用いた無作為化比較試験を行った。アンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬を服用している高血圧性糖尿病患者を、治療24週後の血漿レニン活性（PRA）の変化の差を主要転帰とし、ダパグリフロジン群（DAPA）と対照群（CTRL）に無作為に割り付けた。ベースライン時のPRA、血漿アルドステロン濃度（PAC）、年齢、性別、BMI、血圧、脈拍数、eGFRcys、HbA1cは群間で差がなかった。24週後のベースラインからのPRAの変化は、検出力が小さすぎるものの、DAPA群（n=44）とCTRL群（n=39）では、それぞれ6.30±15.55、1.42±11.43 ng/mL/hであった（p=0.11）。しかし、ポストホックノンパラメトリック分析により、DAPA群ではPRAとPACに明確な増加があったが（それぞれp < 0.0001およびp = 0.00025）、CTRL群ではなかったことが明らかになった。24週投与後のDAPA群のPRAはCTRL群と比較して有意に上昇した（p = 0.013）が、PACは上昇しなかった。以上のことから，RAA抑制下の高血圧性2型糖尿病患者において，24週投与後のDapagliflozinはPACの大幅な上昇を誘発しない可能性が示唆された。

Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2Is) are reported to prevent cardiovascular events by a mechanism possibly including diuresis and sodium excretion. In this respect, diuresis-induced compensatory upregulation of the renin-angiotensin-aldosterone (RAA) system should be clarified and we performed a randomized controlled trial using dapagliflozin, an SGLT2I. Hypertensive diabetic patients taking angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers were randomly assigned to a dapagliflozin group (DAPA) or a control group (CTRL) with the difference in the changes in plasma renin activity (PRA) after 24 weeks of the treatment as the primary outcome. PRA, plasma aldosterone concentration (PAC), age, sex, BMI, blood pressure, pulse rate, eGFRcys, and HbA1c were not different between the groups at baseline. After 24 weeks, the changes in the PRA from the baseline of the DAPA (n = 44) and CTRL (n = 39) groups were 6.30 ± 15.55 and 1.42 ± 11.43 ng/mL/h, respectively (p = 0.11) although the power of detection was too small. However, post hoc nonparametric analyses revealed that there was a definite increase in the PRA and PAC in the DAPA group (p < 0.0001 and p = 0.00025, respectively) but not in the CTRL group. The PRA in the DAPA group after 24 weeks treatment was significantly elevated compared to the CTRL group (p = 0.013) but not for the PAC. Accordingly, it would be suggested that dapagliflozin may not induce a profound increase, if any, in PAC after 24 weeks of treatment in hypertensive type 2 diabetic patients under RAA suppression.