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インジウムナノ粒子とインジウムイオンに曝露された肺上皮細胞における硝化DNA損傷
Nitrative DNA damage in lung epithelial cells exposed to indium nanoparticles and indium ions.
PMID: 32612147 PMCID: PMC7329867. DOI: 10.1038/s41598-020-67488-3.
抄録
インジウム化合物は、携帯電話、コンピュータ、テレビなどのディスプレイの製造に広く使用されている。しかし、インジウム化合物の吸入暴露は、暴露された作業員の間質性肺炎や実験動物の肺癌を引き起こす。8-ニトログアニン（8-nitroG）は、炎症状態で形成される突然変異原性DNA病変であり、インジウム誘発発がんに関与している可能性がある。本研究では、酸化インジウム（InO）や酸化インジウムスズ（ITO）のナノ粒子、塩化インジウム（InCl）などのインジウム化合物で処理したA549培養ヒト肺上皮細胞を用いて、8-ニトログアニン（8-nitroG）の形成を調べた。蛍光免疫細胞化学を行い、インジウム処理したA549細胞における8-nitroG形成を調べた。すべてのインジウム化合物は、4時間のインキュベーション後、5ng/mlでA549細胞における8-nitroG形成を有意に増加させた。8-nitroG形成は1400W、メチル-β-シクロデキストリン(MBCD)およびモノダンシルカダベリン(MDC)によって大きく減少し、一酸化窒素合成酵素とエンドサイトーシスの関与が示唆された。また、A549細胞における8-NitroGの形成は、高可動性グループボックス-1（HMGB1）、高度な糖化と最終生成物のための受容体（AGER、RAGE）、およびToll様受容体9（TLR9）のためのsmall interfering RNA（siRNA）によっても大きく抑制された。これらの結果から、インジウム化合物はHMGB1-RAGE-TLR9経路を介して肺上皮細胞に炎症を介したDNA損傷を誘導することが示唆された。このメカニズムは、呼吸器系におけるインジウム誘発性遺伝毒性に寄与している可能性がある。
Indium compounds have been widely used in manufacturing displays of mobile phones, computers and televisions. However, inhalation exposure to indium compounds causes interstitial pneumonia in exposed workers and lung cancer in experimental animals. 8-Nitroguanine (8-nitroG) is a mutagenic DNA lesion formed under inflammatory conditions and may participate in indium-induced carcinogenesis. In this study, we examined 8-nitroG formation in A549 cultured human lung epithelial cells treated with indium compounds, including nanoparticles of indium oxide (InO) and indium-tin oxide (ITO), and indium chloride (InCl). We performed fluorescent immunocytochemistry to examine 8-nitroG formation in indium-exposed A549 cells. All indium compounds significantly increased 8-nitroG formation in A549 cells at 5 ng/ml after 4 h incubation. 8-NitroG formation was largely reduced by 1400 W, methyl-β-cyclodextrin (MBCD) and monodansylcadaverine (MDC), suggesting the involvement of nitric oxide synthase and endocytosis. 8-NitroG formation in A549 cells was also largely suppressed by small interfering RNA (siRNA) for high-mobility group box-1 (HMGB1), receptor for advanced glycation and end products (AGER, RAGE) and Toll-like receptor 9 (TLR9). These results suggest that indium compounds induce inflammation-mediated DNA damage in lung epithelial cells via the HMGB1-RAGE-TLR9 pathway. This mechanism may contribute to indium-induced genotoxicity in the respiratory system.