日本語AIでPubMedを検索
間葉系サブタイプの神経芽腫は、TGF-βR2/HMGCR駆動のタンパク質ゲラニルゲラニル化に中毒している
Mesenchymal subtype neuroblastomas are addicted to TGF-βR2/HMGCR-driven protein geranylgeranylation.
PMID: 32612149 PMCID: PMC7329873. DOI: 10.1038/s41598-020-67310-0.
抄録
高い治療指標を持つ標的薬剤の同定は、がん創薬の大きな課題である。我々は、神経芽腫（NBL）腫瘍のサブタイプにまたがる化学物質ライブラリーをスクリーニングし、選択的に致死的な化合物を同定することで、各サブタイプを定義する代謝依存性を明らかにした。間葉系（MESN）とMYCN増幅型（MYCNA）のNBLサブタイプの細胞モデルを用いて生理活性化合物をスクリーニングしたところ、メバロネートと葉酸の生合成経路がMESN選択的な依存性を持つことが明らかになった。メバロニン酸生合成阻害剤であるロバスタチンを投与したところ、MYCNA株ではほとんど効果がなかったが、MESN細胞ではタンパク質のプレニル化が選択的に阻害され、アポトーシスが誘導された。スタチン感受性はコレステロール合成の律速酵素であるHMGCRの発現によって駆動され、NBL細胞株間でスタチン感受性と相関しており、薬剤感受性のバイオマーカーとなっている。感受性細胞株と耐性細胞株の発現プロファイルを比較すると、HMGCRを制御するTGFBR2シグナル伝達軸が明らかになり、MESNサブタイプ依存性のアポトーシス細胞死をもたらす作用性中毒が定義された。
The identification of targeted agents with high therapeutic index is a major challenge for cancer drug discovery. We found that screening chemical libraries across neuroblastoma (NBL) tumor subtypes for selectively-lethal compounds revealed metabolic dependencies that defined each subtype. Bioactive compounds were screened across cell models of mesenchymal (MESN) and MYCN-amplified (MYCNA) NBL subtypes, which revealed the mevalonate and folate biosynthetic pathways as MESN-selective dependencies. Treatment with lovastatin, a mevalonate biosynthesis inhibitor, selectively inhibited protein prenylation and induced apoptosis in MESN cells, while having little effect in MYCNA lines. Statin sensitivity was driven by HMGCR expression, the rate-limiting enzyme for cholesterol synthesis, which correlated with statin sensitivity across NBL cell lines, thus providing a drug sensitivity biomarker. Comparing expression profiles from sensitive and resistant cell lines revealed a TGFBR2 signaling axis that regulates HMGCR, defining an actionable addiction in that leads to MESN-subtype-dependent apoptotic cell death.