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新しい選択的オートファジー受容体CCDC50は、ウイルス感染中に分解のためにK63ポリユビキチン化活性化されたRIG-I/MDA5を送達する
A novel selective autophagy receptor, CCDC50, delivers K63 polyubiquitination-activated RIG-I/MDA5 for degradation during viral infection.
PMID: 32612200 DOI: 10.1038/s41422-020-0362-1.
抄録
オートファジーは、細胞質物質をリソソームに送り込んで分解する保存的なプロセスであるが、抗ウイルス性自然免疫の制御におけるオートファジーの直接的な役割については、まだ十分に理解されていない。我々は、RNAウイルスのセンサーであるRIG-I様受容体（RLR）が開始するタイプIインターフェロン（IFN）シグナル伝達経路をネガティブに制御する、これまでに知られていなかったオートファジー受容体としてCCDC50が機能していることを、ハイスループットスクリーニングにより発見した。CCDC50の発現はウイルス感染によって増強され、CCDC50はK63ポリユビキチン化されたRLRを特異的に認識し、活性化されたRIG-I/MDA5をオートファジー分解のために送達する。CCDC50とファゴフォア膜タンパク質LC3との関連性は、結晶構造解析により確認された。LC3のLIRドッキングサイト(LDS)やUIMドッキングサイト(UDS)に結合する他の既知のオートファジーカーゴ受容体とは対照的に、CCDC50はLDSとUDSの両方に結合することができ、新しいタイプのカーゴ受容体であることが示された。RNAウイルス感染モデルのマウスでは、CCDC50欠損はRIG-I/MDA5のオートファジー分解を減少させ、I型IFN応答を促進し、その結果、ウイルス抵抗性が強化され、生存率が向上した。これらの結果は、オートファジーと抗ウイルス性自然免疫応答の間の新たな関連性を明らかにし、RLRが介在する抗ウイルスシグナル伝達の制御機構についてのさらなる洞察を提供するものである。
Autophagy is a conserved process that delivers cytosolic substances to the lysosome for degradation, but its direct role in the regulation of antiviral innate immunity remains poorly understood. Here, through high-throughput screening, we discovered that CCDC50 functions as a previously unknown autophagy receptor that negatively regulates the type I interferon (IFN) signaling pathway initiated by RIG-I-like receptors (RLRs), the sensors for RNA viruses. The expression of CCDC50 is enhanced by viral infection, and CCDC50 specifically recognizes K63-polyubiquitinated RLRs, thus delivering the activated RIG-I/MDA5 for autophagic degradation. The association of CCDC50 with phagophore membrane protein LC3 is confirmed by crystal structure analysis. In contrast to other known autophagic cargo receptors that associate with either the LIR-docking site (LDS) or the UIM-docking site (UDS) of LC3, CCDC50 can bind to both LDS and UDS, representing a new type of cargo receptor. In mouse models with RNA virus infection, CCDC50 deficiency reduces the autophagic degradation of RIG-I/MDA5 and promotes type I IFN responses, resulting in enhanced viral resistance and improved survival rates. These results reveal a new link between autophagy and antiviral innate immune responses and provide additional insights into the regulatory mechanisms of RLR-mediated antiviral signaling.