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長時間作用型低分子化合物を用いたHIVカプシドタンパク質の臨床的標的化
Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule.
PMID: 32612233 DOI: 10.1038/s41586-020-2443-1.
抄録
経口抗レトロウイルス薬は、HIV感染者の数百万人に救命治療を提供しており、曝露前予防により新たな感染を予防することができる。しかし、治療経験の多いHIV患者の中には、多剤耐性のために治療の選択肢が限られていたり、全くなかったりする人もいます。さらに、1日1回の経口レジメンへの不適切なアドヒアランスは、治療成績に悪影響を及ぼし、ウイルス学的失敗、抵抗性の発生、ウイルス感染の一因となるだけでなく、曝露前予防にも悪影響を及ぼし、新規感染につながる可能性がある。新規抗レトロウイルス薬の長時間作用型薬剤は、治療経験の多いHIV感染者に切望される治療選択肢を提供し、さらにアドヒアランスを向上させることができる。本研究では、HIVカプシドタンパク質の機能を阻害する低分子化合物GS-6207について、高活性、低in vivoクリアランス、皮下注射部位からの徐放性などの特徴から、長期投与が可能であることを示した。我々は、X線結晶構造解析により、GS-6207がキャプシドタンパク質モノマー間の保存された界面に強固に結合するように設計し、ウイルス複製サイクルの多段階に不可欠なタンパク質間のキャプシドタンパク質を介した相互作用を阻害した。GS-6207は、ピコモル濃度で試験したすべてのHIV-1亜型に対して抗ウイルス活性を示し、承認されている抗レトロウイルス薬との高い相乗効果と交差耐性を示しました。第1相臨床試験では、GS-6207（450mg）を単剤で皮下投与した場合、9日後の血漿中ウイルス量の平均対数換算値は2.2となり、抗ウイルス活性濃度で6カ月以上の持続的な血漿中曝露が認められました。以上の結果は、HIVカプシドタンパク質の機能を標的とした治療法の臨床的妥当性を示すものであり、GS-6207がHIV感染症の治療・予防のための長時間作用型薬剤としての可能性を示すものである。
Oral antiretroviral agents provide life-saving treatments for millions of people living with HIV, and can prevent new infections via pre-exposure prophylaxis. However, some people living with HIV who are heavily treatment-experienced have limited or no treatment options, owing to multidrug resistance. In addition, suboptimal adherence to oral daily regimens can negatively affect the outcome of treatment-which contributes to virologic failure, resistance generation and viral transmission-as well as of pre-exposure prophylaxis, leading to new infections. Long-acting agents from new antiretroviral classes can provide much-needed treatment options for people living with HIV who are heavily treatment-experienced, and additionally can improve adherence. Here we describe GS-6207, a small molecule that disrupts the functions of HIV capsid protein and is amenable to long-acting therapy owing to its high potency, low in vivo systemic clearance and slow release kinetics from the subcutaneous injection site. Drawing on X-ray crystallographic information, we designed GS-6207 to bind tightly at a conserved interface between capsid protein monomers, where it interferes with capsid-protein-mediated interactions between proteins that are essential for multiple phases of the viral replication cycle. GS-6207 exhibits antiviral activity at picomolar concentrations against all subtypes of HIV-1 that we tested, and shows high synergy and no cross-resistance with approved antiretroviral drugs. In phase-1 clinical studies, monotherapy with a single subcutaneous dose of GS-6207 (450 mg) resulted in a mean log-transformed reduction of plasma viral load of 2.2 after 9 days, and showed sustained plasma exposure at antivirally active concentrations for more than 6 months. These results provide clinical validation for therapies that target the functions of HIV capsid protein, and demonstrate the potential of GS-6207 as a long-acting agent to treat or prevent infection with HIV.