Δ9-テトラヒドロカンナビノール（THC）ポストブドウ球菌性腸毒素B曝露の投与は、急性呼吸窮迫症候群と毒性からマウスを保護する

Administration of Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) Post-Staphylococcal Enterotoxin B Exposure Protects Mice From Acute Respiratory Distress Syndrome and Toxicity.

• Amira Mohammed
• Hasan Alghetaa
• Muthanna Sultan
• Narendra P Singh
• Prakash Nagarkatti
• Mitzi Nagarkatti

抄録

急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) は、感染後に発生する可能性のある生命を脅かす合併症です。これらの細菌（SEB）が産生する腸管毒素はスーパー抗原として作用し、多くのT細胞を活性化してサイトカインストームを引き起こし、重篤な肺障害を引き起こします。今回の研究では、マウスのSEB誘発性ARDSに対するTHC処理の効果を調べた。SEBへの暴露は急性死亡をもたらしたが、THCによる治療はマウスの100％の生存をもたらした。THCは炎症性サイトカインであるIFN-γおよびTNF-αを有意に抑制した。さらに、THCは調節性T細胞（Tregs）とその関連サイトカインであるIL-10とTGF-βの誘導を増加させた。さらに、THCは骨髄由来のサプレッサー細胞（MDSCs）の誘導を引き起こしました。THCはCB2受容体を介して作用し、CB2受容体の薬理学的阻害剤は抗炎症作用を阻害した。THCを投与したマウスでは、肺浸潤単核細胞（MNCs）におけるmiRNA（miR）の発現に有意な変化が認められた。具体的には、THCはSOCS1を標的とするlet7a-5pの発現を低下させ、FoxP3、NOS1、CSF1Rの発現を増加させるmiR-34-5pの発現を低下させた。これらのデータから、THCによる肺のmiR発現の変化は、免疫抑制性のTregsおよびMDSCの誘導、ならびにSEBが媒介する肺損傷の軽減につながるサイトカインストームの抑制に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is a life-threatening complication that can ensue following infection. The enterotoxin produced by these bacteria (SEB) acts as a superantigen thereby activating a large proportion of T cells leading to cytokine storm and severe lung injury. Δ9Tetrahydrocannabinol (THC), a psychoactive ingredient found in Cannabis sativa, has been shown to act as a potent anti-inflammatory agent. In the current study, we investigated the effect of THC treatment on SEB-induced ARDS in mice. While exposure to SEB resulted in acute mortality, treatment with THC led to 100% survival of mice. THC treatment significantly suppressed the inflammatory cytokines, IFN-γ and TNF-α. Additionally, THC elevated the induction of regulatory T cells (Tregs) and their associated cytokines, IL-10 and TGF-β. Moreover, THC caused induction of Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs). THC acted through CB2 receptor as pharmacological inhibitor of CB2 receptors blocked the anti-inflammatory effects. THC-treated mice showed significant alterations in the expression of miRNA (miRs) in the lung-infiltrated mononuclear cells (MNCs). Specifically, THC caused downregulation of let7a-5p which targeted SOCS1 and downregulation of miR-34-5p which caused increased expression of FoxP3, NOS1, and CSF1R. Together, these data suggested that THC-mediated alterations in miR expression in the lungs may play a critical role in the induction of immunosuppressive Tregs and MDSCs as well as suppression of cytokine storm leading to attenuation of SEB-mediated lung injury.

Copyright © 2020 Mohammed, Alghetaa, Sultan, Singh, Nagarkatti and Nagarkatti.