アグリン媒介の心臓再生。いくつかの未解決の疑問

Agrin-Mediated Cardiac Regeneration: Some Open Questions.

• Maria Giulia Bigotti
• Katie L Skeffington
• Ffion P Jones
• Massimo Caputo
• Andrea Brancaccio

抄録

心臓損傷後の哺乳類の成体心臓は、完全に分化した心筋細胞（CM）が効率的に増殖できないため、再生能力が非常に限られている。これは、心筋細胞を取り囲んで接続している細胞外マトリックス（ECM）と直接関係があり、心臓の成熟期に硬くなることがCMの増殖能力に重要な影響を与えるからである。最近のマウスモデルを用いた研究では、ECMタンパク質のアグリンが心筋細胞の脱分化と増殖を介して心臓の再生を促進することが明らかになっている。成熟したCMにおいて、このプロテオグリカンは、膜貫通型ジストロフィン・糖タンパク質複合体（DGC）内のECM受容体や、CMの複製・再生プログラムに関与するヒッポ経路のエフェクターである細胞内Yapを含む特定の分子経路の誘導因子として作用すると考えられている。このメカニズムによると、マウスの心臓の発生過程でアグリンの発現が徐々に低下し、最終的には他のECMタンパク質に置き換わり、成熟したCMの増殖・再生能力が失われると考えられています。ヒトの心臓発生におけるアグリン-DGC-YAP軸の役割は、まだほとんど解明されていませんが、このシナリオは魅力的で有望な治療法の道を開くものと考えられます。ここでは、この細胞プログラムの再生可能性を根本的に理解することで、傷ついた心臓の治療にどのように応用できるかを探ることを目的として、このシステムに関する現在入手可能な関連情報について議論する。

After cardiac injury, the mammalian adult heart has a very limited capacity to regenerate, due to the inability of fully differentiated cardiomyocytes (CMs) to efficiently proliferate. This has been directly linked to the extracellular matrix (ECM) surrounding and connecting cardiomyocytes, as its increasing rigidity during heart maturation has a crucial impact over the proliferative capacity of CMs. Very recent studies using mouse models have demonstrated how the ECM protein agrin might promote heart regeneration through CMs de-differentiation and proliferation. In maturing CMs, this proteoglycan would act as an inducer of a specific molecular pathway involving ECM receptor(s) within the transmembrane dystrophin-glycoprotein complex (DGC) as well as intracellular Yap, an effector of the Hippo pathway involved in the replication/regeneration program of CMs. According to the mechanism proposed, during mice heart development agrin gets progressively downregulated and ultimately replaced by other ECM proteins eventually leading to loss of proliferation/ regenerative capacity in mature CMs. Although the role played by the agrin-DGC-YAP axis during human heart development remains still largely to be defined, this scenario opens up fascinating and promising therapeutic avenues. Herein, we discuss the currently available relevant information on this system, with a view to explore how the fundamental understanding of the regenerative potential of this cellular program can be translated into therapeutic treatment of injured human hearts.

Copyright © 2020 Bigotti, Skeffington, Jones, Caputo and Brancaccio.