市販されている抗けいれん薬の物理化学的および生物薬剤学的特性に関する一考察-フェノバルビタールからセノバメートまで、そしてその先へ

A perspective on the physicochemical and biopharmaceutic properties of marketed antiseizure drugs-From phenobarbital to cenobamate and beyond.

• Reem Odi
• David Bibi
• Travis Wager
• Meir Bialer

抄録

中枢神経系（CNS）治療薬の承認取得までの成功率は、すべての治療適応症（例：心血管疾患、感染症）全体の成功率よりも低い。薬剤候補の失敗の理由を理解し、抗てんかん薬（ASD）設計の傾向を把握するために、我々は、市販されているASDの物理化学的および生物薬剤特性を、開発中の新規ASDと比較して分析しました。比較分析には、分子量（MW）、logP、極表面積（PSA）、「Lipinski rule of five」、CNS Multiparameter Optimization（MPO）スコアが含まれています。LogPは、n-オクタノールと水の間の薬物分配係数（P）の対数である。PSAは、分子の極性原子の表面和です。ASDの生物医薬品特性は、Biopharmaceutics Classification System (BCS)およびBiopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS)により、水溶性、透過性、および排泄経路に基づいて分類されています。旧ASD（1912～1990年）では、logP、PSA、CNS MPOの値はそれぞれ0.4～2.8、37～87Å、4.4～6.0であった。第二世代ASD（1990-2008年）では、PSA値は39～116Åであった。しかし、親油性（logP=0.3～3.21）と親水性（logP=0.6～-2.16）のASDでは、logP値に差が見られた。第三世代ASD（2008年～2020年）では、logPは0.3～3.5Å、PSAは57～76Åであった。市販されているASDの平均CNS MPOスコアは4.9～5.4であり、開発中のASD（3.5～5.8）と同様であった。ほとんどのASDはBCSおよびBDDCSクラス1および2に属していた。MW、logP、CNS MPOスコア、PSAは親油性を評価し、抗けいれん活性と相関する。成功するためには、新しい低分子ASDは、MW<375およびPSA<140Åを有し、BCSおよび/またはBDDCSクラス1または2に属し、5つのリピンスキールールに従わなければならない：logP <5、MW<500、および水素結合ドナーおよびアクセプターの<5および<10、それぞれ。市販薬と開発中の新薬のMW、logP、PSA値の類似性は、ASD設計の保守的な傾向を示している。

The success rate from first time in man to regulatory approval of central nervous system (CNS) drugs is lower than the overall success rate across all therapeutic indications (eg, cardiovascular, infectious diseases). To understand the reasons for drug-candidate failure and to capture trends in antiseizure drug (ASD) design, we have analyzed the physicochemical and biopharmaceutical properties of marketed ASDs in comparison with new ASDs in development. Our comparative analysis included molecular weight (MW), logP, polar surface area (PSA), the "Lipinski rule of five," and the CNS Multiparameter Optimization (MPO) score. LogP is the logarithm of a drug-partition coefficient (P) between n-octanol and water. PSA is the molecule's surface sum of its polar atoms. ASDs' biopharmaceutical properties were classified according to their water solubility, permeability, and route of elimination as outlined by the Biopharmaceutics Classification System (BCS) and Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS). For old ASDs (1912-1990), logP, PSA, and CNS MPO values ranged between 0.4 and 2.8, 37 and 87 Å , and 4.4 and 6.0, respectively. For second-generation ASDs (1990-2008), PSA values ranged between 39 and 116 Å . However, logP values showed a difference between the lipophilic (logP = 0.3-3.21) and hydrophilic (logP = -0.6 to -2.16) ASDs. For third-generation ASDs (2008-2020), logP and PSA ranged between 0.3 and 3.5 and between 57 and 76 Å , respectively. The mean CNS MPO scores of all marketed ASDs were similar, ranging between 4.9 and 5.4, and were similar to those of the ASDs in development (3.5-5.8). Most ASDs belong to BCS and BDDCS classes 1 and 2. MW, logP, CNS MPO score, and PSA assess lipophilicity and correlate with antiseizure activity. To succeed, a new small-molecule ASD must have MW < 375 and PSA < 140Å , belong to BCS and/or BDDCS class 1 or 2, and obey the Lipinski rule of five: logP < 5, MW < 500, and <5 and <10 of hydrogen-bond donors and acceptors, respectively. The similarity in the MW, logP, and PSA values of marketed and new drugs in development indicates a conservative trend in ASD design.

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