NF-κB-miR-155 軸の活性化は、卵管上皮における排卵誘発性発がん作用を媒介しています

NF-κB-miR-155 axis activation mediates ovulation-induced oncogenic effects in fallopian tube epithelium.

• Hadar Brand
• Georgina D Barnabas
• Stav Sapoznik
• Keren Bahar-Shany
• Yair Pozniak
• Yuval Yung
• Ariel Hourvitz
• Tamar Geiger
• Jasmine Jacob-Hirsch
• Keren Levanon

抄録

卵管分泌上皮細胞（FTSEC）は、ほとんどの高悪性度漿液性卵巣癌（HGSOC）の起源となる細胞である。FTSECは、女性の生殖期間中、排卵周期ごとに放出される卵胞液（FF）によって誘発される炎症に繰り返しさらされる。断続的でない排卵周期は、HGSOCの確立された危険因子である。卵胞液中に存在する刺激は、最終的には漿液性腫瘍形成につながるDNA損傷を引き起こす可能性のある炎症性環境を誘発する。可能性のある機序を解明する目的で、我々は、ヒト良性卵管上皮（FTE）のFFへの繰り返し曝露を模倣した「ex vivo持続的排卵モデル」を確立した。その結果、培養物のシークレットームの質量分析を行うとともに、標的とする発現解析および機能解析を行った。その結果、FFEをヒトFFに短期暴露すると、NF-κB経路が活性化し、miR-155の発現が上昇することが明らかになった。また、HGSOC原発腫瘍では、良性の原発性ヒトFFEと比較してmiR-155の発現が増加しており、miR-155標的遺伝子の発現の変化に対応していた。FTSEC細胞株におけるmiR-155の過剰発現の表現型は、移動性の増加と接着能力の変化であった。全体として、FTEにおけるNF-κB-miR-155軸の活性化は、排卵誘発性炎症、DNA損傷、および最終的に漿液性発癌につながる転写変化との間の可能性のある関連性を表している可能性がある。

The fallopian tube secretory epithelial cells (FTSECs) are the cell-of-origin of most high grade serous ovarian carcinomas (HGSOC). FTSECs are repeatedly exposed to inflammation induced by follicular fluid (FF) that is released with every ovulation cycle throughout a woman's reproductive years. Uninterrupted ovulation cycles are an established risk factor for HGSOC. Stimuli present in the FF induce an inflammatory environment which may cause DNA damage eventually leading to serous tumorigenesis. With the aim of elucidating possible mechanistic pathways, we established an 'ex vivo persistent ovulation model' mimicking the repeated exposure of human benign fallopian tube epithelium (FTE) to FF. We performed mass spectrometry analysis of the secretome of the ex vivo cultures as well as confirmatory targeted expressional and functional analyses. We demonstrated activation of the NF-κB pathway and up-regulation of miR-155 following short-term exposure of FTE to human FF. Increased expression of miR-155 was also detected in primary HGSOC tumors compared to benign primary human FTE and corresponded with changes in the expression of miR-155 target genes. The phenotype of miR-155 overexpression in FTSEC cell line is of increased migratory and altered adhesion capacities. Overall, activation of the NF-κB-miR-155 axis in FTE may represent a possible link between ovulation-induced inflammation, DNA damage, and transcriptional changes that may eventually lead to serous carcinogenesis.

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