腫瘍関連炭酸脱水酵素アイソフォームIXおよびXIIに対するウンベリフェロンベースの化合物の合成、計算研究および阻害活性の評価

Synthesis, computational studies and assessment of inhibitory activity of umbelliferon-based compounds against tumour-associated carbonic anhydrase isoforms IX and XII.

• Francesca Mancuso
• Laura De Luca
• Andrea Angeli
• Sonia Del Prete
• Clemente Capasso
• Claudiu T Supuran
• Rosaria Gitto

抄録

クマリンは広く拡散した二次代謝物であり、多くの生物学的活性を有しています。クマリンは、ヒトの炭酸脱水酵素（hCA）阻害剤の中でも特異なクラスであり、hCAの触媒部位の入り口を開くアミノ酸残基との非古典的な結合を含む独特の作用機序を持つことが知られている。ここでは，レゾルシノール誘導体と適当なβ-ケトエステルから古典的なペヒマン縮合法で調製した新規クマリン誘導体の合成を報告する。阻害活性の評価の結果、これらの化合物は、細胞質のhCA IおよびhCA IIアイソフォームに対して、腫瘍関連のhCA IXおよびXIIに対してナノモルの親和性と高い選択性を有することが明らかになった。これらの新しいクマリンにインスパイアされた阻害剤の結合様式を調べるために、最も活性の高い化合物とhCA XII触媒クレフト内にドッキングされた。

Coumarins are widely diffused secondary metabolites possessing a plethora of biological activities. It has been established that coumarins represent a peculiar class of human carbonic anhydrase (hCA) inhibitors having a distinct mechanism of action involving a non-classical binding with amino acid residues paving the entrance of hCA catalytic site. Herein, we report the synthesis of a small series of new coumarin derivatives , , prepared via classical Pechmann condensation starting from resorcinol derivatives and suitable β-ketoesters. The evaluation of inhibitory activity revealed that these compounds possessed nanomolar affinity and high selectivity towards tumour-associated hCA IX and XII over cytosolic hCA I and hCA II isoforms. To investigate the binding mode of these new coumarin-inspired inhibitors, the most active compounds and were docked within hCA XII catalytic cleft.