機械学習と知識工学を用いた電子カルテにおける希少疾患の検出急性肝ポルフィリン症のケーススタディ

Detecting rare diseases in electronic health records using machine learning and knowledge engineering: Case study of acute hepatic porphyria.

• Aaron M Cohen
• Steven Chamberlin
• Thomas Deloughery
• Michelle Nguyen
• Steven Bedrick
• Stephen Meninger
• John J Ko
• Jigar J Amin
• Alex J Wei
• William Hersh

抄録

背景:

過去10年間で世界中で電子カルテ（EHR）の採用が拡大しているため、希少疾患の検出にEHRデータを活用する新たな機会が存在しています。希少疾患は、稀に遭遇する臨床医が診断しなかったり、診断が遅れたりすることがよくあります。このような希少疾患のうち、EHR ベースの検出が可能なものとして、急性肝ポルフィリン症（AHP）があります。AHPは、生命を脅かす可能性のある急性発作と慢性的な衰弱症状を特徴とするまれな代謝性疾患の一族である。本研究の目的は、機械学習と知識工学をEHRデータの大規模な抽出物に適用し、AHPの適切な診断検査を受けるべきAHPの検査を受けていない患者を特定するのに有効であるかどうかを判断することであった。

BACKGROUND: With the growing adoption of the electronic health record (EHR) worldwide over the last decade, new opportunities exist for leveraging EHR data for detection of rare diseases. Rare diseases are often not diagnosed or delayed in diagnosis by clinicians who encounter them infrequently. One such rare disease that may be amenable to EHR-based detection is acute hepatic porphyria (AHP). AHP consists of a family of rare, metabolic diseases characterized by potentially life-threatening acute attacks and chronic debilitating symptoms. The goal of this study was to apply machine learning and knowledge engineering to a large extract of EHR data to determine whether they could be effective in identifying patients not previously tested for AHP who should receive a proper diagnostic workup for AHP.

方法と結果:

我々は、ある学術医療センターの200,000人の患者の完全なEHRデータを抽出し、ポルフィリン症についての言及が記録に含まれている5,571人の患者の記録を追加して、EHRデータを濃縮した。ICD-10-CMコードE80.21（Acute intermittent [hepatic] porphyria）を持つ47人のユニークな患者すべての記録を手動でレビューした後、機械学習モデルの陽性症例である30人の患者を特定し、残りの患者を陰性症例として使用しました。記録を特徴量に解析し、その特徴量を出現頻度でスコア化し、一変量特徴分析を用いてフィルタリングした。我々は、提供者の属性や患者のAHPの疑いに直接結びつかない特徴を手動で選択した。我々は全データセットで訓練を行い、最高のクロスバリデーション性能は放射状基底関数（RBF）カーネルを使用したサポートベクターマシン（SVM）アルゴリズムによるものであった。訓練されたモデルを全データセットに適用し、患者をマージン距離でランク付けした。ランク付けされた上位100例の陰性症例は、AHPに類似した症状の複合体について手動で検討され、AHP診断検査が適応となる可能性が高い4例と、AHP診断検査が適応となる可能性が高い18例が見つかった。記録にポルフィリン症の記載があった患者の上位100例の中から、AHP診断検査が適応となる可能性があり、かつこれまでに実施されたことのない患者4例を同定した。報告されたAHPの有病率のみに基づいて、我々は手動でレビューされた200人の患者のうち0.002例しか期待していなかったであろう。

METHODS AND FINDINGS: We used an extract of the complete EHR data of 200,000 patients from an academic medical center and enriched it with records from an additional 5,571 patients containing any mention of porphyria in the record. After manually reviewing the records of all 47 unique patients with the ICD-10-CM code E80.21 (Acute intermittent [hepatic] porphyria), we identified 30 patients who were positive cases for our machine learning models, with the rest of the patients used as negative cases. We parsed the record into features, which were scored by frequency of appearance and filtered using univariate feature analysis. We manually choose features not directly tied to provider attributes or suspicion of the patient having AHP. We trained on the full dataset, with the best cross-validation performance coming from support vector machine (SVM) algorithm using a radial basis function (RBF) kernel. The trained model was applied back to the full data set and patients were ranked by margin distance. The top 100 ranked negative cases were manually reviewed for symptom complexes similar to AHP, finding four patients where AHP diagnostic testing was likely indicated and 18 patients where AHP diagnostic testing was possibly indicated. From the top 100 ranked cases of patients with mention of porphyria in their record, we identified four patients for whom AHP diagnostic testing was possibly indicated and had not been previously performed. Based solely on the reported prevalence of AHP, we would have expected only 0.002 cases out of the 200 patients manually reviewed.

結論:

機械学習と知識工学をEHRデータに適用することで、AHPなどの希少疾患の診断が容易になる可能性がある。さらなる作業は、特定された患者の臨床家に臨床調査を推奨し、より多くの患者を評価し、追加の特徴選択と機械学習アルゴリズムを評価し、この方法を他の希少疾患に適用する。この研究は、集団レベルのインフォマティクスが希少疾患に適用でき、未診断の患者を特定する能力を大幅に向上させ、将来的にはこれらの患者のケアを改善し、これらの疾患を研究する能力を向上させることができるという強力な証拠を提供している。次のステップは、これらのEHRベースの機械学習アプローチを、未診断のAHPを持つ可能性があると特定された患者の診断検査と臨床フォローアップを提供する臨床研究で、個々の患者に利益をもたらすためにどのように適用するのが最善かを学ぶことである。

CONCLUSIONS: The application of machine learning and knowledge engineering to EHR data may facilitate the diagnosis of rare diseases such as AHP. Further work will recommend clinical investigation to identified patients' clinicians, evaluate more patients, assess additional feature selection and machine learning algorithms, and apply this methodology to other rare diseases. This work provides strong evidence that population-level informatics can be applied to rare diseases, greatly improving our ability to identify undiagnosed patients, and in the future improve the care of these patients and our ability study these diseases. The next step is to learn how best to apply these EHR-based machine learning approaches to benefit individual patients with a clinical study that provides diagnostic testing and clinical follow up for those identified as possibly having undiagnosed AHP.