シルデナフィルのラットにおける視覚処理への進行性効果

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Neuroscience.2020 Jun;441:131-141. S0306-4522(20)30411-5. doi: 10.1016/j.neuroscience.2020.06.033.Epub 2020-06-30.

シルデナフィルのラットにおける視覚処理への進行性効果

Progressive Effects of Sildenafil on Visual Processing in Rats.

Freja Gam Østergaard
Alex R Wade
Hartwig Roman Siebner
Kenneth Vielsted Christensen
Bettina Laursen

PMID: 32615234 DOI: 10.1016/j.neuroscience.2020.06.033.

抄録

光受容体は、視覚刺激を電気化学的な信号に変換する網膜の光感受性細胞である。これらの信号は、視覚処理と呼ばれるプロセスである視覚経路の中で評価され、解釈される。ホスホジエステラーゼ5型および6型（PDE5および6）は、網膜の血管、特にPDE6が排他的に存在する光受容体に豊富な酵素である。PDE阻害薬シルデナフィルの視覚系への影響は、これまでに電視網膜検査や様々な臨床視覚課題を用いて研究されてきた。ここでは、齧歯類の視覚経路の主要部位からフラッシュ視覚誘発電位（VEP）と定常状態視覚誘発電位（SSVEP）を電気生理学的に記録することにより、シルデナフィル投与の効果を評価した。雌のSprague-Dawleyラットを対象に、シルデナフィル（50mg/kg）を経口投与した後、30分から28時間までの10回のタイムポイントで進行性の変化を調べた。シルデナフィルの投与により、視覚野と上小室でVEPの振幅が有意に減少し、VEPの遅れが顕著に現れた（VEPピークの潜時が増加した）。また、シルデナフィル投与はSSVEPのS/N比を有意に低下させた。シルデナフィルの効果は、両方のアッセイにおいて波長条件に依存していた。我々の結果は、PDE6が光伝達のキープレーヤーである間、PDE6のほぼ完全な阻害は、視覚処理の複雑なプロセスを廃止するのに十分ではないという観察を支持するものである。以上の結果から、VEPとSSVEPはラットの視覚処理における薬物誘発性変化の進行性効果を示すのに有効であり、ヒトでも同じパラダイムを適用できる可能性があり、トランスレーショナルリサーチのための有望なツールであると考えられる。

Photoreceptors are light-sensitive cells in the retina converting visual stimuli into electrochemical signals. These signals are evaluated and interpreted in the visual pathway, a process referred to as visual processing. Phosphodiesterase type 5 and 6 (PDE5 and 6) are abundant enzymes in retinal vessels and notably photoreceptors where PDE6 is exclusively present. The effects of the PDE inhibitor sildenafil on the visual system, have been studied using electroretinography and a variety of clinical visual tasks. Here we evaluate effects of sildenafil administration by electrophysiological recordings of flash visual evoked potentials (VEPs) and steady-state visual evoked potentials (SSVEPs) from key regions in the rodent visual pathway. Progressive changes were investigated in female Sprague-Dawley rats at 10 timepoints from 30 min to 28 h after peroral administration of sildenafil (50 mg/kg). Sildenafil caused a significant reduction in the amplitude of VEPs in both visual cortex and superior colliculus, and a significant delay of the VEPs as demonstrated by increased latency of several VEP peaks. Also, sildenafil-treatment significantly reduced the signal-to-noise ratio of SSVEPs. The effects of sildenafil were dependent on the wavelength condition in both assays. Our results support the observation that while PDE6 is a key player in phototransduction, near full inhibition of PDE6 is not enough to abolish the complex process of visual processing. Taken together, VEPs and SSVEPs are effective in demonstrating progressive effects of drug-induced changes in visual processing in rats and as the same paradigms may be applied in humans, representing a promising tool for translational research.