オクラトキシンAは、ERK/NF-κBシグナル伝達経路を活性化して糸球体傷害を誘導する

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Food Chem. Toxicol..2020 Jun;143:111516. S0278-6915(20)30406-3. doi: 10.1016/j.fct.2020.111516.Epub 2020-06-30.

オクラトキシンAは、ERK/NF-κBシグナル伝達経路を活性化して糸球体傷害を誘導する

Ochratoxin A induces glomerular injury through activating the ERK/NF-κB signaling pathway.

Guannan Le
Xin Yuan
Lili Hou
Lei Ge
Shuiping Liu
Azhar Muhmood
Kai Liu
Ziman Lin
Dandan Liu
Fang Gan
Suquan Song
Cuilin Pan
Xingxiang Chen
Kehe Huang

PMID: 32615238 DOI: 10.1016/j.fct.2020.111516.

抄録

オクラトキシンA（OTA）は、ヒトおよび動物において近位尿細管腎毒性を誘導することが報告されている。しかし、糸球体に対するOTAの毒性についてはほとんど研究されていません。本研究では、OTAによる糸球体傷害とその機序について検討した。マウスにOTA（0, 0.5, 1.5, 2.5mg/kg b.w.）を3週間、交互に腹腔内投与した。その結果、体重増加率、腎指数が低下し、血清クレアチニンと血中尿素窒素が増加した。また、糸球体の断片化と萎縮を誘導し、TNF-α、IL-6、COX-2、TGF-β、α-SMA、ビメンチンの発現を用量依存的に増加させた。ヒト中隔膜細胞（HMC）をOTA（0〜8μM）で48時間処理した。その結果、HMC細胞をOTAで処理すると、細胞抑制率が上昇し、IL-6, TGF-β, α-SMA, vimentinの発現が用量依存的に上昇した。さらに、ERK1/2及びp65のリン酸化、IκB-αの分解及びp65の核内への移動を促進した。OTA 誘導毒性は、NF-κB および ERK1/2 阻害剤によって減衰しました。以上の結果から、OTA 曝露は ERK/NF-κB シグナル伝達経路の活性化を介して糸球体傷害を誘導することが示唆され、OTA 誘導性腎毒性の研究に新たな知見を提供するものと考えられます。

Ochratoxin A (OTA) was reported to induce proximal tubules nephrotoxicity in humans and animals. However, the toxicity of OTA on glomeruli has rarely been studied. We investigated OTA-induced glomerular injury and the underlying mechanisms. Mice were intraperitoneally treated with OTA (0, 0.5, 1.5 and 2.5 mg/kg b.w.) on alternate day for 3 weeks. OTA exposure decreased the weight gain ratio, the kidney index and increased the levels of serum creatinine and blood urea nitrogen. It induced also fragmentation and atrophy in glomeruli, and increased the expression of TNF-α, IL-6, COX-2, TGF-β, α-SMA and vimentin in a dose-dependent manner. Human mesangial cells (HMC) were treated with OTA (0-8 μM) for 48 h. Treatment of HMC cells with OTA increased cell inhibition rate, up-regulated the expression of IL-6, TGF-β, α-SMA and vimentin in a dose-dependent manner. Additionally, it enhanced the phosphorylation of ERK1/2 and p65, degradation of IκB-α and translocation of p65 into the nucleus. OTA-induced toxicity was attenuated by NF-κB and ERK1/2 inhibitors. In conclusion, these results suggest that OTA exposure induces glomerular injury via activation of the ERK/NF-κB signaling pathway, and provide novel insights into the research of OTA induced nephrotoxicity.