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魚類メラノコルチン-4受容体（MC4R）における偏ったシグナル伝達。魚類のメラノコルチン-4受容体（MC4R）における偏ったシグナル伝達：魚類のメラノコルチン-4受容体（MC4R）における偏ったシグナル伝達：魚類のメラノコルチン-4受容体（MC4R）における偏ったシグナル伝達：魚類のメラノコルチン-4受容体（MC4R）における偏ったシグナル伝達：魚類のメラノコルチン-4受容体（MC4R）における偏ったシグナル伝達：魚類のメラノコルチン-4受容体（MC4R）における偏ったシグナル伝達：魚類のメラノコルチン-4受容体（MC4R）における偏ったシグナル伝達
Biased signaling in fish melanocortin-4 receptors (MC4Rs): Divergent pharmacology of four ligands on spotted scat (Scatophagus argus) and grass carp (Ctenopharyngodon idella) MC4Rs.
PMID: 32615281 DOI: 10.1016/j.mce.2020.110929.
抄録
メラノコルチン-4受容体（MC4R）は、哺乳類と魚類のエネルギー恒常性の調節に重要な役割を果たしている。最近特徴づけられたいくつかの魚類のMC4Rは、高い構成活性を有しており、食物摂取量や成長速度に関連している可能性がある。本研究では、2 種類の魚類 MC4R の cAMP および ERK1/2 シグナルに、AgRP、Ipsen 5i、ML00253764、MCL0020 を含む 4 種類のヒト MC4R（hMC4R）アンタゴニストが及ぼす影響を系統的に検討した。斑点魚（Scatophagus argus）MC4R（saMC4R）と草鯉（Ctenopharyngodon idella）MC4R（ciMC4R）の2つのMC4R（hMC4Rを対照として）のcAMPおよびERK1/2シグナル伝達を調べた。その結果、saMC4RとciMC4Rはいずれも基底cAMPレベルを有意に上昇させて構成的に活性化することが明らかになった。AgRPは両魚のMC4RにおいてcAMPシグナル伝達経路における逆アゴニストとして作用し、MCL0020はciMC4Rに対しては逆アゴニストとして作用したが、saMC4Rに対しては弱い中性アンタゴニストとして作用した。Ipsen 5iとMCL0020は魚類MC4RのcAMPシグナル伝達における中性アロステリックモジュレーターとして作用した。saMC4RとciMC4RはhMC4Rと同様の基底pERK1/2レベルを有し、2匹の魚類MC4RのpERK1/2レベルは4つのリガンドすべてで刺激すると有意に増加した。以上のことから、本研究は魚類MC4Rにおける偏ったシグナル伝達の存在を実証した。また、合成リガンドによるヒトと魚類のMC4Rの薬理学的な違いも明らかにした。これらのデータは新たな知見を与え、魚類MC4Rの薬理学的理解を深めることにつながった。
The melanocortin-4 receptor (MC4R) plays a critical role in the regulation of energy homeostasis in both mammals and fish. Several fish MC4Rs recently characterized have high constitutive activities, potentially associated with food intake and growth rate. In the present study, we systematically investigated the effects of four human MC4R (hMC4R) antagonists, including agouti-related peptide (AgRP), Ipsen 5i, ML00253764, and MCL0020, on the cAMP and ERK1/2 signaling of two fish MC4Rs: spotted scat (Scatophagus argus) MC4R (saMC4R) and grass carp (Ctenopharyngodon idella) MC4R (ciMC4R), with hMC4R as a control. We showed that both saMC4R and ciMC4R were constitutively active with significantly increased basal cAMP levels. AgRP acted as an inverse agonist in cAMP signaling pathway in both fish MC4Rs whereas MCL0020 functioned as an inverse agonist for ciMC4R but a weak neutral antagonist for saMC4R. Ipsen 5i and MCL0020 behaved as neutral allosteric modulators in the cAMP signaling of fish MC4Rs. The saMC4R and ciMC4R had similar basal pERK1/2 levels as hMC4R and the pERK1/2 levels of the two fish MC4Rs were significantly increased upon stimulation with all four ligands. In summary, our studies demonstrated the existence of biased signaling in fish MC4R. We also showed dramatic pharmacological differences of human and fish MC4Rs with synthetic ligands. Our data provided novel insights and led to a better understanding of fish MC4R pharmacology.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.