橋本甲状腺炎が乳頭状甲状腺癌の進行に及ぼす影響のメカニズム．腫瘍免疫微小環境との関係

Mechanisms of the Impact of Hashimoto Thyroiditis on Papillary Thyroid Carcinoma Progression: Relationship with the Tumor Immune Microenvironment.

• Oksana Sulaieva
• Olena Chernenko
• Oleksiy Selesnov
• Oleksandr Nechay
• Oleksandr Maievskyi
• Tetyana Falalyeyeva
• Nazarii Kobyliak
• Olena Tsyryuk
• Yurii Penchuk
• Dmytro Shapochka

抄録

背景:

橋本甲状腺炎（HT）と甲状腺乳頭癌（PTC）との関係は依然として不明である。我々は、PTCにおけるHTの腫瘍免疫微小環境（TIME）への影響を評価した。

BACKGROUND: The relationship between Hashimoto thyroiditis (HT) and papillary thyroid carcinoma (PTC) remains uncertain. We assessed the impact of HT on the tumor immune microenvironment (TIME) in PTC.

方法:

このパイロット研究には、PTC患者30人（第1群）と、PTCとHTを有する患者30人（第2群）が登録された。CD8+リンパ球、血漿細胞（CD138+）、調節性T細胞（フォークヘッドボックスP3［FOXP3+］）、肥満細胞トリプターゼ（MCT+）、M2マクロファージ（CD163+）の分布と数を評価した。HTが転写6（STAT6）活性化およびM2マクロファージの分極を介してPTC発達に影響を与えるという仮説を検証するために、腫瘍細胞および間質細胞におけるSTAT6の発現を調査した。また、リンパ節転移（LNM）の状態別に血管内皮増殖因子（VEGF）の発現を評価した。

METHODS: Thirty patients with PTC (group 1) and 30 patients with PTC and HT (group 2) were enrolled in this pilot study. The distribution and number of CD8+ lymphocytes, plasma cells (CD138+), regulatory T cells (forkhead box P3 [FOXP3+)], mast cell tryptase (MCT+), and M2 macrophages (CD163+) were evaluated. To test the hypothesis that HT impacts PTC development via signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) activation and M2 macrophage polarization, we investigated STAT6 expression in tumor and stromal cells. We also evaluated vascular endothelial growth factor (VEGF) expression by lymph node metastasis (LNM) status.

結果:

TIMEではグループ間で有意な差が認められた。第1群では免疫脱落または免疫除外型の免疫表現型を示したが、第2群ではCD8+細胞が多い炎症型の表現型が優勢であった（P<0.001）。 免疫除外型のTIMEは最も高いLNM率と関連していた。PTCでは、LNMはより多くのCD163+細胞と関連していた。さらに、第1群のLNMは、腫瘍内および腫瘍周囲の肥満細胞およびFOXP3+細胞の増加と関連していた。第2群では、腫瘍細胞におけるSTAT6の発現は高かったが、VEGFの発現は高かった。高VEGF発現は、HTの状態にかかわらずLNMと関連していた。

RESULTS: TIME showed significant between-group differences. Group 1 patients demonstrated immune desert or immune-excluded immunophenotypes, while an inflamed phenotype with more CD8+ cells (P&lt;0.001) predominated in group 2. Immune-excluded TIME was associated with the highest LNM rate. In PTC, LNM was associated with more numerous CD163+ cells. Moreover, LNM in group 1 was associated with increased numbers of mast cells peritumorally and FOXP3+ cells intratumorally and peritumorally. Group 2 demonstrated higher STAT6 but not higher VEGF expression in tumor cells. High VEGF expression was associated with LNM regardless of HT status.

結論:

併用HTは、CD8+細胞数を増加させることにより、STAT6およびTIMEを介したPTCシグナル伝達に影響を与えた。LNMはPTCにおけるCD163+細胞およびVEGF発現の増加と関連しているが、HTは異なるメカニズムでLNMに影響を与えた。

CONCLUSION: Concomitant HT impacted PTC signaling via STAT6 and TIME by increasing the number of CD8+ cells. LNM is associated with increases in CD163+ cells and VEGF expression in PTC, whereas HT affected LNM through different mechanisms.