ジアミン類を用いた線維芽細胞増殖因子受容体モジュレーターの開発

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Bioorg. Med. Chem..2020 Jul;28(14):115562. S0968-0896(20)30392-8. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115562.Epub 2020-05-24.

ジアミン類を用いた線維芽細胞増殖因子受容体モジュレーターの開発

Fibroblast growth factor receptor modulators employing diamines with reduced phospholipidosis-inducing potential.

Hiroki Sakai
Hidekazu Inoue
Kenji Murata
Tetsuya Toba
Yoshiari Shimmyo
Nobuhiro Narii
Shin-Ya Ueno
Yoshiyuki Igawa
Naohiro Takemoto

PMID: 32616184 DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115562.

抄録

線維芽細胞増殖因子受容体モジュレーターであるSUN13837(1)は、神経変性疾患の治療薬として注目されていますが、その代謝物の一つであるN-ベンジル-4(メチルアミノ)ピペリジン(BMP)は、ホスホリピドーシス誘導能を低下させたジアミンを採用しています。しかし、その代謝物の一つである N-ベンジル-4-(メチルアミノ)ピペリジン(BMP)は、in vitro においてリンホリピドーシス誘導能を有することが判明した。そこで、リン脂質症のリスクを低減した SUN13837 アナログを得るために、BMP を PLIP の低い他のジアミンに置換した。その結果、より高い有効性を有する化合物6を発見した。さらに、水素結合ドナーを減らすために構造を変更することで、脳への曝露性を向上させた17を発見しました。17を1mg/kgを1日1回10日間経口投与したところ、ラットの脳卒中急性期モデルにおいて協調運動の回復力が向上したことから、リン脂質異常症のリスクを低減した1のフォローアップ化合物として有望であることが示唆された。

SUN13837 (1), a fibroblast growth factor receptor modulator, has been an attractive candidate for treating neurodegenerative diseases. However, one of its metabolites, N-benzyl-4-(methylamino)piperidine (BMP), turned out to possess phospholipidosis-inducing potential (PLIP) in vitro. To obtain SUN13837 analogs with reduced phospholipidosis risk, we replaced BMP with other diamines possessing low PLIP. Our effort led to the discovery of compound 6 with increased efficacy. Further structural modifications to reduce hydrogen bond donors afforded 17 with improved brain exposure. Oral administration of 17 at 1 mg/kg once daily for 10 days showed enhanced recovery of coordinated movement in a rat acute stroke model, suggesting that it is a promising follow-up compound for 1 with reduced risk of phospholipidosis.