キュルビタシンEのヒト肺がん細胞株に対するin vitro抗腫瘍効果とその分子機構

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Chin J Nat Med.2020 Jul;18(7):483-490. S1875-5364(20)30058-3. doi: 10.1016/S1875-5364(20)30058-3.

キュルビタシンEのヒト肺がん細胞株に対するin vitro抗腫瘍効果とその分子機構

In vitro antitumor effect of cucurbitacin E on human lung cancer cell line and its molecular mechanism.

Si-Yuan Jing
Zi-Dan Wu
Tie-Hua Zhang
Jie Zhang
Zheng-Yi Wei

PMID: 32616188 DOI: 10.1016/S1875-5364(20)30058-3.

抄録

Cucurbitacin E（CuE）は、これまでに様々な方法で抗腫瘍効果を示すことが報告されている。本研究では、CuE が上皮成長因子受容体/ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（EGFR/MAPK）シグナル伝達経路を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤として作用し、非小細胞肺癌（NSCLC）細胞株 A549 においてアポトーシスと細胞周期停止を誘導することを明らかにした。アポトーシス調節因子であるCaspases-3およびCaspases-9の切断がCuEの投与により増加することが観察された。また、活性化された転写因子STAT3とアポトーシス阻害因子サバイビンも減少することが観察された。また、細胞周期調節因子であるCyclinA2、CylinB1、CyclinD1、CyclinEについても調べたところ、G1/G0期で細胞周期が停止していることが示唆された。また、CuEの処理はEGFR/MAPKシグナル伝達のほとんどの参加者の存在状態を変化させた。EGFRのリン酸化が著しく亢進し、下流のメンバー、特にMEK1/2とERK1/2の総量またはリン酸化レベルのいずれかに変化をもたらした。さらに、分子シミュレーションの結果から、CuEとEGFRの相互作用機構についての知見が得られた。以上のことから、CuEはEGFR/MAPKシグナル伝達経路を標的とすることで、A549細胞に対して抗増殖効果を示した。

Cucurbitacin E (CuE) is previously reported to exhibit antitumor effect by several means. In this study, CuE acted as a tyrosine kinase inhibitor interfering with the epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase (EGFR/MAPK) signaling pathway and subsequently induced apoptosis and cell cycle arrest in non-small-cell lung cancer (NSCLC) cell line A549. The apoptosis regulators, cleaved Caspases-3 and Caspases-9, were observed to be increased with the treatment of CuE. The activated transcription factor STAT3 and the apoptosis inhibitor protein survivin were also observed to be reduced. The cell cycle regulators, CyclinA2, cylinB1, CyclinD1 and CyclinE, were also investigated and the results suggested that the cell cycle was arrested at G1/G0 phase. Treatment of CuE also altered the existence status of most of the participants in the EGFR/MAPK signaling. Phosphorylation of EGFR enhanced significantly, leading to the alteration of members downstream, either total amount or phosphorylation level, notably, MEK1/2 and ERK1/2. Moreover, the results of molecular simulation brought an insight on the interaction mechanism between CuE and EGFR. In summary, CuE exhibited anti-proliferative effect against A549 cells by targeting the EGFR/MAPK signaling pathway.