大うつ病性障害における慢性ストレス病理とケタミン誘発性の機能的連結性の変化。臨床的エビデンスの要約レビュー

Chronic stress pathology and ketamine-induced alterations in functional connectivity in major depressive disorder: An abridged review of the clinical evidence.

• Lynnette A Averill
• Samar Fouda
• James W Murrough
• Chadi G Abdallah

抄録

うつ病の神経生物学の概念のパラダイムシフトと、ケタミンの速効性抗うつ薬（RAAD）効果の偶然の発見は、革新的な研究と新薬開発の新時代を切り開いた。ケタミンの速効性抗うつ薬（RAAD）効果が最初に発見されて以来、複数の研究により、治療抵抗性うつ病の早期改善に対する短期的な有効性が裏付けられてきました。MRI研究からの証拠は、ストレスや外傷に関連した障害における機能的結合性の変化を繰り返し示しており、これは慢性ストレス病理学（CSP）の実行可能なバイオマーカーである可能性を示唆している。ヒトのメカニズム研究では、グルタミン酸神経伝達への接続性、ケタミンによる接続性の正常化、および症状改善/ケタミン反応へのこれらの有利な正常化を含むケタミンのRAAD効果と機能的接続性を結びつけることで、このことをさらに支持している。本レビューでは、大うつ病性障害における前頭前野、線条体、前帯状皮質の機能的接続性におけるケタミン誘発性変化に焦点を当て、ケタミンのRAAD効果の神経生物学的裏付けと疑われている点についての考察を簡略化したものである。我々は、シナプスの喪失と結合不全の役割を強調したCSPのモデルを提示し、ケタミンが、(1)ストレスによって誘発されたこれらの神経変化を回復し、正常化するための治療法として、また(2)CSPと治療効果のバイオマーカーの可能性を研究するためのツールとして、どのように使用されるかについて議論する。最後に、異質性、性差、早期ストレスの役割、シグナルを最適化し、手元の問題のニーズに応じて、おそらく臨床的表現型と生物学的表現型の両方について階層的に考えることによって、異なる複雑さのレベルでの解析を可能にする新しい方法、パラダイム、ツールの増殖の必要性などの課題と将来の方向性を指摘して締めくくっている。

A paradigm shift in the conceptualization of the neurobiology of depression and the serendipitous discovery of ketamine's rapid-acting antidepressant (RAAD) effects has ushered in a new era of innovative research and novel drug development. Since the initial discovery of ketamine's RAAD effects, multiple studies have supported its short-term efficacy for fast-tracked improvements in treatment-resistant depression. Evidence from MRI studies have repeatedly demonstrated functional connectivity alterations in stress- and trauma-related disorders suggesting this may be a viable biomarker of chronic stress pathology (CSP). Human mechanistic studies further support this by coupling functional connectivity to ketamine's RAAD effects including connectivity to glutamate neurotransmission, ketamine to normalized connectivity, and these advantageous normalizations to symptom improvement/ketamine response. This review provides an abridged discussion of the suspected neurobiological underpinnings of ketamine's RAAD effects, highlighting ketamine-induced alterations in prefrontal, striatal, and anterior cingulate cortex functional connectivity in major depressive disorder. We present a model of CSP underscoring the role of synaptic loss and dysconnectivity and discuss how ketamine may be used both as (1) a treatment to restore and normalize these stress-induced neural alterations and (2) a tool to study potential biomarkers of CSP and treatment response. We conclude by noting challenges and future directions including heterogeneity, sex differences, the role of early life stress, and the need for proliferation of new methods, paradigms, and tools that will optimize signal and allow analyses at different levels of complexity, according to the needs of the question at hand, perhaps by thinking hierarchically about both clinical and biological phenotypes.

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