抗うつ薬の作用におけるムスカリン受容体メカニズムの関与

Involvement of muscarinic receptor mechanisms in antidepressant drug action.

• Jeffrey M Witkin
• Jodi L Smith
• Lalit K Golani
• Emily A Brooks
• Anna E Martin

抄録

従来の抗うつ薬は、抗うつ薬に反応した患者に完全な抗うつ効果を得るためには、通常数週間の毎日の投与が必要であった。新たに開発された化合物群は、うつ病患者において、より迅速な反応時間をもたらす可能性がある。これらの薬剤には、新しく承認された抗うつ薬（S）-ケタミン（エスケタミン、スプラバト）が含まれる。2006年のFureyとDrevetsによる画期的な研究では、抗ムスカリン薬であるスコポラミンを数回投与しただけで抗うつ効果が得られたことが示されている。いくつかの臨床報告では、スコポラミンが速効性の抗うつ薬であることが一般的に確認されている。スコポラミンのデータは、1970年代にJanowskyらが発表した臨床報告に由来する躁病/うつ病のアドレナリン/コリン作動性仮説と一致している。気分障害におけるムスカリン受容体の役割については、ムスカリン受容体遮断作用が比較的高い従来の抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬のアミトリプチリンと選択的セロトニン再取り込み阻害薬のフルオキセチン）の有効性が高いことからも裏付けられている。実験的文献にはギャップがあるものの、スコポラミンと他の速効性抗うつ薬（ケタミン）または推定的速効性薬物（mGlu2/3受容体拮抗薬）の作用機序にはかなりの重複があるようである。スコポラミンに対する迅速な抗うつ反応の基礎となるメカニズムに関する現在の仮説では、M受容体サブタイプがAMPA受容体の増幅を伴う生物学的イベントのカスケードを開始したことが示唆されている。その結果、脳由来の神経栄養因子やmTorのシグナル伝達経路に影響を与え、気分を調節する脳領域における機能的な接続性の増強を可能にする樹状突起が誘導されることになる。この分野における研究の2つの大きな目標は、スコポラミンをうつ病患者に最適に利用する方法を見つけることと、スコポラミンの有効性と安全性を向上させる代替化合物の発見に焦点を当てています。

Conventional antidepressants typically require weeks of daily dosing to achieve full antidepressant response in antidepressant responders. A newly evolving group of compounds can engender more rapid response times in depressed patients. These drugs include the newly approved antidepressant (S)-ketamine (esketamine, Spravato). A seminal study by Furey and Drevets in 2006 showed antidepressant response in patients after only a few doses with the antimuscarinic drug scopolamine. Several clinical reports have generally confirmed scopolamine as a rapid-acting antidepressant. The data with scopolamine are consistent with the adrenergic/cholinergic hypothesis of mania/depression derived from clinical reports originating in the 1970s from Janowsky and colleagues. Additional support for a role for muscarinic receptors in mood disorders comes from the greater efficacy of conventional antidepressants that have relatively high levels of muscarinic receptor blocking actions (e.g., the tricyclic antidepressant amitriptyline vs the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine). There appears to be appreciable overlap in the mechanisms of action of scopolamine and other rapid-acting antidepressants (ketamine) or putative rapid-acting agents (mGlu2/3 receptor antagonists) although gaps exist in the experimental literature. Current hypotheses regarding the mechanisms underlying the rapid antidepressant response to scopolamine posit an M receptor subtype-initiated cascade of biological events that involve the amplification of AMPA receptors. Consequent impact on brain-derived neurotrophic factor and mTor signaling pathways result in the induction of dendritic spines that enable augmented functional connectivity in brain areas regulating mood. Two major goals for research in this area focus on finding ways in which scopolamine might best be utilized for depressed patients and the discovery of alternative compounds that improve upon the efficacy and safety of scopolamine.

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