エンザルタミドのみで進行した転移性去勢抵抗性前立腺がんの男性を対象に、エンザルタミドとペンブロリズマブを併用した第II相単群試験

A phase II single-arm study of pembrolizumab with enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing on enzalutamide alone.

• Julie N Graff
• Tomasz M Beer
• Joshi J Alumkal
• Rachel E Slottke
• William L Redmond
• George V Thomas
• Reid F Thompson
• Mary A Wood
• Yoshinobu Koguchi
• Yiyi Chen
• Emile Latour
• Raymond C Bergan
• Charles G Drake
• Amy E Moran

抄録

背景:

チェックポイント阻害薬は深遠な抗がん反応を誘導することができるが、プログラムされた細胞死リガンド1（PD-1）阻害単剤療法は前立腺がんでは最小限の活性を示している。第2世代アンドロゲン受容体阻害薬であるエンザルタミドに抵抗性のある前立腺がんの男性では、循環抗原提示細胞におけるプログラムされた細胞死リガンド1（PD-L1）の発現が増加していたという報告が発表された。我々は、これらの患者にPD-1阻害薬を追加することで、意味のあるがん反応が誘導されるのではないかと仮説を立てた。

BACKGROUND: Checkpoint inhibitors can induce profound anticancer responses, but programmed cell death protein-1 (PD-1) inhibition monotherapy has shown minimal activity in prostate cancer. A published report showed that men with prostate cancer who were resistant to the second-generation androgen receptor inhibitor enzalutamide had increased programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression on circulating antigen-presenting cells. We hypothesized that the addition of PD-1 inhibition in these patients could induce a meaningful cancer response.

方法:

転移性去勢抵抗性前立腺がん（エンザルタミド単独療法で進行中）の男性 28 例を対象とした単群第 II 相試験で、エンザルタミドと PD-1 阻害薬ペムブロリズマブを併用して評価した。ペンブロリズマブ200mgを3週間ごとに静脈内投与し、エンザルタミドと併用して4回投与した。一次エンドポイントは前立腺特異抗原（PSA）の50％以上の低下。副次的エンドポイントは、客観的奏効、PSA無増悪生存期間（PFS）、その後の治療までの時間、死亡までの時間であった。ベースラインの腫瘍生検は実行可能な場合に得られ、サンプルはPD-L1の発現、マイクロサテライト不安定性（MSI）、突然変異およびネオエピトープ負荷について配列決定され、評価された。

METHODS: We evaluated enzalutamide plus the PD-1 inhibitor pembrolizumab in a single-arm phase II study of 28 men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mprogressing on enzalutamide alone. Pembrolizumab 200 mg intravenous was given every 3 weeks for four doses with enzalutamide. The primary endpoint was prostate-specific antigen (PSA) decline of ≥50%. Secondary endpoints were objective response, PSA progression-free survival (PFS), time to subsequent treatment, and time to death. Baseline tumor biopsies were obtained when feasible, and samples were sequenced and evaluated for the expression of PD-L1, microsatellite instability (MSI), mutational and neoepitope burdens.

結果:

28人の患者のうち5人（18％）がPSA値が50％以上低下していた。ベースラインで測定可能な疾患を有する12人の患者のうち3人（25％）が客観的な奏効を達成した。5人の奏効者のうち2人は、39.3ヵ月後と37.8ヵ月後にPSAとX線写真の奏効を継続している。コホート全体では、追跡期間中央値は37ヵ月、PSAのPFS期間中央値は3.8ヵ月（95％CI：2.8～9.9ヵ月）であった。その後の治療までの期間は7.21ヵ月（95％CI：5.1ヵ月～11.1ヵ月）であった。全生存期間中央値は、全患者で21.9カ月（95％CI：14.7～28.4カ月）であったのに対し、奏効者では41.7カ月（95％CI：22.16～未到達（NR））であった。ベースライン生検を受けた3人の奏効者のうち、1人はDNA修復欠陥と一致する変異を有するMSI高病変を有していた。検出可能なPD-L1発現を有する者はいなかった。

RESULTS: Five (18%) of 28 patients had a PSA decline of ≥50%. Three (25%) of 12 patients with measurable disease at baseline achieved an objective response. Of the five responders, two continue with PSA and radiographic response after 39.3 and 37.8 months. For the entire cohort, median follow-up was 37 months, and median PSA PFS time was 3.8 months (95% CI: 2.8 to 9.9 months). Time to subsequent treatment was 7.21 months (95% CI: 5.1 to 11.1 months). Median overall survival for all patients was 21.9 months (95% CI: 14.7 to 28 .4 months), versus 41.7 months (95% CI: 22.16 to not reached (NR)) in the responders. Of the three responders with baseline biopsies, one had MSI high disease with mutations consistent with DNA-repair defects. None had detectable PD-L1 expression.

結論:

ペンブロリズマブは、エンザルタミドに添加するとmCRPCで活性を示した。反応は深く持続的であり、腫瘍PD-L1発現やDNA修復障害を必要としなかった。

CONCLUSIONS: Pembrolizumab has activity in mCRPC when added to enzalutamide. Responses were deep and durable and did not require tumor PD-L1 expression or DNA-repair defects.

試験登録番号:

clinicaltrials.gov（NCT02312557）。

TRIAL REGISTRATION NUMBER: clinicaltrials.gov (NCT02312557).

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