PD-1、PD-L1、およびTIM-3の遮断は、ヒト乳癌のトランスクリプトームにおける免疫および癌関連シグナル伝達経路を変化させた

Blockade of PD-1, PD-L1, and TIM-3 Altered Distinct Immune- and Cancer-Related Signaling Pathways in the Transcriptome of Human Breast Cancer Explants.

• Reem Saleh
• Salman M Toor
• Dana Al-Ali
• Varun Sasidharan Nair
• Eyad Elkord

抄録

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、現在承認されているICIから恩恵を受けている患者はごく一部に過ぎず、奏効率は低いままであるため、従来の治療法に比べて大きな優位性を持つには至っていない。我々は、抗プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）、抗プログラムされた細胞死リガンド1（PD-L1）、および抗T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有3（TIM-3）の異なるICIのヒト初代乳癌移植培養物への影響をRNA-Seqを用いて調べた。トランスクリプトーム解析の結果、PD-1、PD-L1、TIM-3の遮断は、異なる経路のアップレギュレーションやダウンレギュレーションなどのユニークなメカニズムに従うが、免疫応答を増強し、がん関連経路を抑制して抗腫瘍効果を発揮することが明らかになった。また、これらのICIは他のIC遺伝子の発現をアップレギュレートすることも明らかにした。このことは、1つのICをブロックすることで他のICがアップレギュレートし、腫瘍細胞が抗腫瘍免疫を回避する代償的なメカニズムを生み出す可能性を示唆している。以上の結果から、PD-1、PD-L1、TIM-3を標的としたモノクローナル抗体（mAbs）の作用機序は、ヒト乳癌の摘出物において、いくつかのユニークなものであることが明らかになった。しかし、これらの知見を検証するためには、さらなる調査と機能研究が必要である。

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are yet to have a major advantage over conventional therapies, as only a fraction of patients benefit from the currently approved ICIs and their response rates remain low. We investigated the effects of different ICIs-anti-programmed cell death protein 1 (PD-1), anti-programmed death ligand-1 (PD-L1), and anti-T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (TIM-3)-on human primary breast cancer explant cultures using RNA-Seq. Transcriptomic data revealed that PD-1, PD-L1, and TIM-3 blockade follow unique mechanisms by upregulating or downregulating distinct pathways, but they collectively enhance immune responses and suppress cancer-related pathways to exert anti-tumorigenic effects. We also found that these ICIs upregulated the expression of other IC genes, suggesting that blocking one IC can upregulate alternative ICs, potentially giving rise to compensatory mechanisms by which tumor cells evade anti-tumor immunity. Overall, the transcriptomic data revealed some unique mechanisms of the action of monoclonal antibodies (mAbs) targeting PD-1, PD-L1, and TIM-3 in human breast cancer explants. However, further investigations and functional studies are warranted to validate these findings.