トファシチニブ投与は、黄色ブドウ球菌敗血症を悪化させるが、マウスの敗血症および腸管毒素誘発性ショックを減衰させる

Tofacitinib treatment aggravates Staphylococcus aureus septic arthritis, but attenuates sepsis and enterotoxin induced shock in mice.

• Anders Jarneborn
• Majd Mohammad
• Cecilia Engdahl
• Zhicheng Hu
• Manli Na
• Abukar Ali
• Tao Jin

抄録

トファシチニブは、ヤヌス菌キナーゼ阻害剤であり、関節リウマチ（RA）治療のための新規免疫抑制剤である。RA患者がリスクを有する黄色ブドウ球菌（S. aureus）による敗血症性関節炎（SA）や敗血症は，死亡率の高い感染症である。本研究の目的は、マウスモデルを用いてS. aureus感染症に対するトファシチニブの効果を検討することであった。トファシチニブで処理したマウスの脾臓細胞を、S. aureus由来の刺激で刺激した。トファシチニブで前処理したマウスには、関節炎誘発性または敗血症性のS. aureusを静脈内接種した。関節炎の重症度および死亡率を群間で比較した。さらに、前処理したマウスにブドウ球菌毒素TSST-1を投与し、ショックを誘発させた。トファシチニブは、TSST-1および死滅したS. aureusに応答して、脾球増殖およびIFN-γ産生を抑制した。敗血症では、トファシチニブ投与により関節炎が悪化し、骨びらんがより重症化しました。しかし、敗血症では、治療したマウスはコントロールに比べて有意に生存期間を延長した。同様に、ブドウ球菌性腸毒素誘発性ショックでは、トファシチニブの前処理で死亡率が劇的に減少したが、後処理では減少せず、TNF-αとIFN-γのレベルが低下した。これらの結果から，トファシチニブ投与はマウスの敗血症感受性を高めるが，黄色ブドウ球菌誘発性敗血症では生存率を向上させ，毒素誘発性ショックでは強い保護効果を示すことが示唆された．

Tofacitinib, a janus kinase inhibitor, is a novel immunosuppressive drug for treatment of rheumatoid arthritis (RA). Septic arthritis (SA) and sepsis caused by Staphylococcus aureus (S. aureus), for which RA patients are at risk, are infections with high mortality. The aim of this study was to investigate the effect of tofacitinib on S. aureus infections using mouse models. In vitro tofacitinib treated mouse splenocytes were stimulated with S. aureus derived stimuli. Mice pre-treated with tofacitinib were inoculated intravenously with either arthritogenic- or septic doses of S. aureus. Arthritis severity and mortality were compared between groups. Additionally, pre-treated mice were challenged with staphylococcal toxin TSST-1 to induce shock. Tofacitinib inhibited splenocyte proliferation and IFN-γ production in response to TSST-1 and dead S. aureus. In SA, tofacitinib treatment aggravated arthritis with more severe bone erosions. However, in sepsis, treated mice displayed significantly prolonged survival compared to controls. Similarly, in staphylococcal enterotoxin-induced shock tofacitinib pre-treatment, but not late treatment dramatically reduced mortality, which was accompanied by decreased levels of TNF-α and IFN-γ. Our findings show that tofacitinib treatment increase susceptibility of SA in mice, but has a positive effect on survival in S. aureus-induced sepsis and a strong protective effect in toxin-induced shock.