新生児低酸素血症性脳損傷のラットモデルにおける低体温神経保護の変動性と性依存性：単一実験室メタアナリシス

Variability and sex-dependence of hypothermic neuroprotection in a rat model of neonatal hypoxic-ischaemic brain injury: a single laboratory meta-analysis.

• Thomas R Wood
• Julia K Gundersen
• Mari Falck
• Elke Maes
• Damjan Osredkar
• Else Marit Løberg
• Hemmen Sabir
• Lars Walløe
• Marianne Thoresen

抄録

低酸素性赤血球症（HI）脳症を有する低体温療法（HT）は、低酸素性赤血球症（HI）脳症を有する成育期の乳児に対する標準的な治療法である。しかし、新生児ラットの片側性HIのVannucciモデルのような前臨床モデルでの治療的低体温療法の有効性は、臨床試験の報告よりも高いことが多い。本研究では、バンヌッチモデルにおけるHTの効果を検討するために、パイロットデータを含む単一の研究室で行われたすべての実験のデータをメタ解析した結果を報告する。その結果、非温熱療法群では50.1%(46.0-51.9%; n=305)、HT群では41.3%(35.1-44.9%; n=317)であり、損傷の分布は二峰性であった。HTによる神経保護効果の中央値は、重症時を含めて17.6%(6.8-28.3%)であったが、実験間で大きく変動した。その結果、HTによる神経保護効果は雌で有意であった（p<0.001）が、雄では有意ではなかった（p=0.07）。各リットル（n=277、44.5％）内の各グループ内の中央値の傷害を表す動物はまた、特に女性で、脳全体でHTによる神経保護を示した正式な神経病理学、を使用して分析した。私たちの結果は、バンヌッチモデルの研究の大部分は、損傷の分布に起因する真の治療効果を検出するために広大にパワー不足で、HTへの神経保護反応の固有の変動性と性依存性を示唆している。

Therapeutic hypothermia (HT) is standard care for term infants with hypoxic-ischaemic (HI) encephalopathy. However, the efficacy of HT in preclinical models, such as the Vannucci model of unilateral HI in the newborn rat, is often greater than that reported from clinical trials. Here, we report a meta-analysis of data from every experiment in a single laboratory, including pilot data, examining the effect of HT in the Vannucci model. Across 21 experiments using 106 litters, median (95% CI) hemispheric area loss was 50.1% (46.0-51.9%; n = 305) in the normothermia group, and 41.3% (35.1-44.9%; n = 317) in the HT group, with a bimodal injury distribution. Median neuroprotection by HT was 17.6% (6.8-28.3%), including in severe injury, but was highly-variable across experiments. Neuroprotection was significant in females (p < 0.001), with a non-significant benefit in males (p = 0.07). Animals representing the median injury in each group within each litter (n = 277, 44.5%) were also analysed using formal neuropathology, which showed neuroprotection by HT throughout the brain, particularly in females. Our results suggest an inherent variability and sex-dependence of the neuroprotective response to HT, with the majority of studies in the Vannucci model vastly underpowered to detect true treatment effects due to the distribution of injury.