非ステロイド性選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬エサキセレノン（CS-3150）とアンジオテンシンII受容体拮抗薬の併用による2型糖尿病マウスのアルブミン尿の相乗的減少

Synergistic reduction in albuminuria in type 2 diabetic mice by esaxerenone (CS-3150), a novel nonsteroidal selective mineralocorticoid receptor blocker, combined with an angiotensin II receptor blocker.

• Kiyoshi Arai
• Yuka Morikawa
• Naoko Ubukata
• Kotaro Sugimoto

抄録

エサキセレノンは、選択的ミネラルコルチコイド受容体（MR）遮断薬であり、高血圧症の治療薬として最近日本で承認されました。第Ⅱ相および第Ⅲ相試験において，エサキサキセレノンとレニン-アンジオテンシン系阻害薬を併用することで，糖尿病性腎症を有する高血圧症患者の尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）を有意に低下させた。糖尿病性腎症における降圧効果とは独立したMR阻害による直接的な腎保護効果を評価するために，2型糖尿病モデルのKK-Ayマウスにエサキセレノン（3mg/kg），オルメサルタン（アンジオテンシンII受容体拮抗薬；1mg/kg），またはその両方を1日1回，56日間経口投与した。尿中アルブミン（Ualb）、UACR、およびポドカリキシン、単球化学吸引性タンパク質-1（MCP-1）、8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）などのマーカーを、収縮期血圧（SBP）、空腹時血糖、血清K値とともに測定した。KK-Ayマウスは、薬剤投与開始前に、非糖尿病性コントロールであるC57BL/6Jマウスと比較して、血糖値、インスリン値、Ualb排泄量、UACR値が高く、糖尿病性腎障害の発症を示唆した。エサキセレノンとオルメサルタンの併用投与は、8週目のUACRのベースラインからの変化を車輌投与に比べて有意に減少させ（-1.750 vs. 0.339g/gCre; P<0.002）、8週目のUalbのベースラインからの変化を車輌投与に比べて有意に抑制した（P<0.002）。また、併用療法はポドカリキシンとMCP-1の尿中排泄を減少させたが、8-OHdG排泄、SBP、血糖値、血清K値には影響を与えなかった。エサキセレノンとオルメサルタンの併用投与により，KK-Ayマウスの糖尿病性腎症はSBPに影響を与えることなく改善した。

Esaxerenone is a novel selective mineralocorticoid receptor (MR) blocker that was recently approved in Japan to treat hypertension. In phase II and III studies, esaxerenone plus a renin-angiotensin system inhibitor markedly reduced the urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) in hypertensive patients with diabetic nephropathy. To evaluate a direct renoprotective effect by MR blockade independent of an antihypertensive effect in the context of diabetic nephropathy, esaxerenone (3 mg/kg), olmesartan (an angiotensin II receptor blocker; 1 mg/kg), or both were orally administered to KK-Ay mice, a type 2 diabetes model, once daily for 56 days. Urinary albumin (Ualb), UACR, and markers, such as podocalyxin, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), were measured, along with systolic blood pressure (SBP), fasting blood glucose, and serum K levels. Prior to the initiation of drug administration, KK-Ay mice showed higher blood glucose, insulin, Ualb excretion, and UACR levels than C57BL/6 J mice, a nondiabetic control, indicating the development of diabetic renal injury. Combined treatment with esaxerenone and olmesartan significantly reduced the change in UACR from baseline compared with the change associated with vehicle at week 8 (-1.750 vs. 0.339 g/gCre; P < 0.002) and significantly inhibited the change in Ualb from baseline compared with the change associated with vehicle at week 8 (P < 0.002). The combination treatment also reduced urinary excretion of podocalyxin and MCP-1, but did not influence 8-OHdG excretion, SBP, blood glucose, or serum K levels. Overall, esaxerenone plus olmesartan treatment ameliorated diabetic nephropathy in KK-Ay mice without affecting SBP, suggesting that the renoprotective effects of esaxerenone could be exerted independently of its antihypertensive effect.