メラノーマ幹細胞の維持と化学抵抗性は、CD133シグナルからPI3K依存性の経路によって媒介される

Melanoma stem cell maintenance and chemo-resistance are mediated by CD133 signal to PI3K-dependent pathways.

• Siraj M El Jamal
• Abdulhadi Alamodi
• Renate U Wahl
• Zakaria Grada
• Mohammad Abrar Shareef
• Sofie-Yasmin Hassan
• Fadi Murad
• Sarah-Lilly Hassan
• Simeon Santourlidis
• Christian R Gomez
• Youssef Haikel
• Mosaad Megahed
• Mohamed Hassan

抄録

メラノーマ幹細胞（MSC）は、そのユニークな細胞表面タンパク質と異常なシグナル伝達経路によって特徴づけられる。これらの幹細胞の特性は、メラノーマの進行、治療抵抗性、再発と因果関係にあるか、あるいは結果的に関係している。CD133とCD133細胞のin vitroおよびin vivoでの機能解析により、メラノーマの進行と治療抵抗性はCD133 signal to PI3K経路の結果であることが明らかになった。CD133 signal to PI3K pathwayは、PI3K/Akt/MDM2経路とPI3K/Akt/MKP-1経路の2つの下流経路を駆動している。PI3K/Akt/MDM2経路の活性化は、p53タンパク質の不安定化をもたらし、一方、PI3K/Akt/MKP-1経路の活性化は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）JNKおよびp38の阻害をもたらす。両方の経路の活性化は、フォテミスチン誘発アポトーシスの阻害につながる。このように、フォテムスチンに対するメラノーマの抵抗性を克服するためには、CD133のPI3K経路へのシグナル伝達を阻害することが不可欠である。また、MSCの異種移植マウスを用いたin vitroデータの前臨床試験での検証により、CD133シグナルがメラノーマ治療の治療標的として臨床的に有用であることが確認された。以上の結果から、本研究は、MSCの増殖と化学抵抗性を制御するメカニズムを明らかにし、メラノーマ治療の臨床的意義を示唆するものであった。

Melanoma stem cells (MSCs) are characterized by their unique cell surface proteins and aberrant signaling pathways. These stemness properties are either in a causal or consequential relationship to melanoma progression, treatment resistance and recurrence. The functional analysis of CD133 and CD133 cells in vitro and in vivo revealed that melanoma progression and treatment resistance are the consequences of CD133 signal to PI3K pathway. CD133 signal to PI3K pathway drives two downstream pathways, the PI3K/Akt/MDM2 and the PI3K/Akt/MKP-1 pathways. Activation of PI3K/Akt/MDM2 pathway results in the destabilization of p53 protein, while the activation of PI3K/Akt/MKP-1 pathway results in the inhibition of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) JNK and p38. Activation of both pathways leads to the inhibition of fotemustine-induced apoptosis. Thus, the disruption of CD133 signal to PI3K pathway is essential to overcome Melanoma resistance to fotemustine. The pre-clinical verification of in vitro data using xenograft mouse model of MSCs confirmed the clinical relevance of CD133 signal as a therapeutic target for melanoma treatment. In conclusion, our study provides an insight into the mechanisms regulating MSCs growth and chemo-resistance and suggested a clinically relevant approach for melanoma treatment.